胰腺癌：20年的进步与希望

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是当今治疗最具挑战性的恶性肿瘤之一。在过去的 20 年中，发病率一直在缓慢上升。大多数病例是在晚期和无法治愈的阶段被发现的，这意味着存活率很低。过去 20 年的治疗进展是渐进的，基于手术、影像学、放射和全身治疗的累加改进。

回顾PDAC的治疗前景

1997 年，吉西他滨获得关键批准，吉西他滨是一种基于小型随机试验数据的转移性胰腺癌单一疗法。作为基于随机数据批准的“第一个”化疗药物，吉西他滨成为测试胰腺癌患者新型细胞毒性或靶向药物的支柱。

细胞毒性药物测试的清单很长，几乎包括所有类别的化疗药物。不幸的是，直到 2010 年初才报告了阳性随机试验。靶向疗法或生物制剂也是如此，除厄洛替尼外，胰腺癌药物开发领域在 2000 年代初期充满了负面试验。幸运的是，分子生物学和基因组学的基本进展让我们了解了驱动胰腺癌增殖和抗癌治疗耐药的潜在分子机制。胰腺癌中没有普遍的驱动突变这一事实可以解释经验和对靶向药物的耐药性。

PDAC 中的化疗和突变

虽然单独使用或与靶向药物和/或生物制品联合使用的各种化疗药物未能改变吉西他滨设定的疗效标准，但化疗药物的组合取得了更大的成功。与吉西他滨相比，氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂 (FOLFIRINOX) 的组合显示出更高的生存率和反应率。

几年后，在另一项研究 (NCT00844649) 中，吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合再次证明优于吉西他滨。最近，吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇和顺铂 (GAP) 的新“三重”组合在 2 期试验 (NCT01893801) 中显示出令人鼓舞的反应率。化疗联合方案首次将转移性疾病患者的中位生存期延长至 12 个月以上。

在转移性疾病的二线治疗中，伊立替康加氟尿嘧啶/亚叶酸的脂质体制剂在名为 NAPOLI-1 (NCT01494506) 的 3 期试验中与氟尿嘧啶/亚叶酸相比显示出优越性。

碰巧的是，突破通常来自研究小型且基因明确的癌症子集。在胰腺癌中，重点是携带 BRCA 1 和 2 基因突变的胰腺癌患者，虽然这些突变相对罕见，但与对 DNA 嵌入剂（如铂类药物和丝裂霉素 C）的反应性增强有关。一项研究 (NCT02184195) 在对携带BRCA突变的转移性胰腺癌患者进行测试时表明，奥拉帕尼 (Lynparza) 显著延长了对铂敏感的患者的生存期和进展时间。15

KRAS 致癌基因突变在胰腺癌患者的肿瘤中也很普遍，但不幸的是不容易接受药物靶向治疗。最近，选择性 KRAS G12 C 抑制剂已显示出有前途的临床活性，这包括携带特定突变的胰腺癌。虽然这些都是重要的进展，但大多数胰腺癌患者缺乏可操作的基因组靶点。

检查点抑制剂和精准医学的作用

实体瘤治疗的一些变革性进展伴随着检查点抑制剂的发现，例如抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体。这些药物深刻地改变了黑色素瘤、肺癌和其他一些实体瘤患者的预后。不幸的是，针对胰腺癌患者的初步试验令人失望。胰腺癌对检查点抑制的抵抗力被认为是由于基质中免疫抑制细胞占优势。胰腺癌间质被比作“免疫沙漠”。

一些新方法基于尝试通过抑制癌相关成纤维细胞 (CAF)、肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和髓源性抑制细胞 (MDSC) 等抑制性细胞来改变和克服这种不利的免疫环境。

靶向胰腺癌基质是另一种合乎逻辑且具有科学吸引力的方法，其中一个目标是胰腺肿瘤中的结缔组织基质。尽管 PEG 透明质酸酶 (PEGHP20) 试验在临床前模型和早期临床试验中取得了令人鼓舞的结果，但在随机试验中与化疗联合使用时未能改善患者的预后。

靶向胰腺癌患者的代谢途径是另一种引起极大兴趣的方法，因为该疾病会产生厌氧微环境和缺氧，从而有利于对化疗和放疗产生耐药性。二甲双胍是已在多项试验中测试过的代谢药物之一，但我们仍然没有确凿且有效的活性证据。

葡磷酰胺是另一个旨在利用胰腺癌细胞“代谢逃逸”并利用葡萄糖转运蛋白传递细胞毒性有效载荷的药物示例。尽管在 2 期试验中取得了非常有希望的结果，但随机试验并未达到疗效终点。基质、免疫系统和胰腺癌细胞之间复杂的相互作用难以在体外或体内复制，这限制了一些复杂的现有临床前模型的可预测性。

有助于重新考虑 PDAC 领域的手术

转移性疾病全身治疗的进展带来了新的热情，并在辅助环境中进行了测试。正如 AIO/PRODIGE 辅助试验的长期随访所报告的那样，由于使用 FOLFIRINOX 方案进行辅助化疗，更多患者得以治愈。

避免耐药机制、术后并发症和在治疗期间更早地探查癌症生物学是新辅助化疗的优势。临界可切除胰腺癌患者被纳入了 FOLFIRINOX 的 2 期试验，2 年生存率高达 55%，48 名入选患者中有 31 名接受了 R0 切除术。在另一项术前试验 (NCT02562716) 中，改良的 FOLFIRINOX 和放疗实现了高 R0 切除率（14/15 名患者）并且耐受性良好。

在 2 期随机试验 SWOG 1505中，将 mFOLFIRINOX 与吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇在可切除疾病患者中进行了比较。两种方案在该患者人群中的疗效没有显著差异，手术延迟似乎不会影响结果。这种情况下的关键问题是如何最好地选择将从新辅助治疗中获益的患者，并使其他患者免于潜在的高发病率和不必要的手术。

手术一直被认为是胰腺癌唯一可能治愈的方法。不幸的是，仅靠手术只能治愈少数患有可切除疾病的患者。我们现在可以更好地了解胰腺癌的全身性特征和潜在的病理生理学作为局部治疗失败的原因。

全身治疗的最新进展正在改变我们的手术方法。它现在被认为是治疗的重要组成部分，但不是唯一的治疗方式。除了增加围手术期治疗的使用外，还在积极研究外科技术的最新进展，例如微创和机器人胰腺切除术和全胰系膜切除术。

除了常用的调强放射治疗 IMRT 之外，新的放射治疗方法正在出现。立体定向放射治疗 (SBRT) 被研究作为一种有效且耐受性良好的姑息选择，适用于不适合手术或全身治疗后巩固治疗的患者。此外，这种方法已越来越多地用于新辅助治疗。

胰腺癌临床表现出多种症状，通常很难控制。疼痛当然是最可怕的一种，其病理生理学是独一无二的。胰腺癌细胞对神经片表面表达的神经营养生长因子具有亲和力。癌症沿着腹腔神经丛和神经束扩散和侵入，通常导致腰痛。通过内窥镜超声或 CT 引导方法进行的腹腔神经丛阻滞通常可有效减轻疼痛和减少对阿片类药物的需求。其他支持性干预措施，如早期胆管支架置入术、营养支持以及通过行为咨询来管理焦虑和压力，对于实现最佳姑息治疗和疾病控制至关重要。

早期检测胰腺癌并影响结果

对于可治愈窗口期如此之小的疾病，筛查和早期检测是一个重要的概念。虽然 MRI 和 EUS 监测在高危人群中发挥作用，但我们显然需要更敏感、侵入性更小的检测，以应用于更广泛的人群。

如果我们要根据历史预测未来，那么随着时间的推移，所有方式（手术、放射和全身治疗）的逐步改进很可能会取得成功。与此同时，我们仍然希望突破可能会更快以高效靶向治疗组合的形式出现，或者以一种有效的新方法来操纵针对胰腺癌的免疫反应。