难治性黑色素瘤：溶瘤病毒联合TILs疗法，或可完全缓解

根据欧洲医学肿瘤学会（ESMO）提交的一项阶段试验 (NCT04217473) 的数据，单独使用(静脉内或瘤内) TILT-123 治疗或与肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法联合治疗对于晚期转移性黑色素瘤患者是安全可行的。研究数据表明，没有观察到剂量限制性毒性。

众所周知，溶瘤病毒疗法可以杀死癌细胞并增加针对患者肿瘤发起免疫反应的潜力，这使其成为一种有吸引力的治疗方法。TILT-123 是一种溶瘤腺病毒，专为静脉内 (IV) 或肿瘤内给药而设计，可以在癌细胞中选择性复制。反过来，这导致直接裂解肿瘤并将肿瘤抗原暴露于免疫系统。值得注意的是，这种治疗方法还具有高水平的转基因产生，从而导致细胞的募集。研究人员旨在探索 TILT-123 与其他类型的免疫疗法（例如 TIL）相结合时的效用。

年龄在 18 岁至 75岁之间的检查点抑制剂难治性或复发性 III 期至 IV 期黑色素瘤患者有资格参加该 1 期剂量递增多中心试验。其他资格标准要求世用于 TIL 生产的可切除肿瘤大于 9 毫米、以及至少 1 个可用于注射的其他肿瘤。此外，患者必须有可评估的疾病负荷；足够的器官功能；乳酸脱氢酶值低于正常上限的3倍；并且不使用免疫抑制药物。

在参与正在进行的研究的 16 名患者中，56.3% 是女性，入组患者的中位年龄为 65.5 岁（范围为 25-75 岁）。18.9% 具有BRAF V600 突变，81.3% 具有BRAF野生型。25% 的患者患有不可切除的 IIIC 期疾病，75% 的患者患有 IV 期疾病。既往接受过全身治疗的中位数为 3 次（范围，1-7）。入组患者的组织学包括皮肤（n = 7）、葡萄膜（n = 4）和粘膜（n = 5）。

1名患者接受了第一剂 TILT-123 作为静脉注射治疗，随后在 64 天内进行了 5 次瘤内治疗。此外，在病毒注射之间进行 1 次或 2 次 TIL 治疗。患者在TIL治疗前第36天进行评估，最终评估在所有治疗完成后的第二天进行。该研究的主要终点是评估 TILT-123 治疗的安全性。次要终点包括 TILT-123 联合 TIL 治疗的安全性以及通过 RECIST 1.1 和 PET 标准评估的疗效。

研究显示，疾病控制率为 38% (n = 16)。在接受评估的患者中，62.5% 的患者病情进展，25% 的患者病情稳定 (SD)，6.3% 的患者出现部分缓解 (PR)，另外6.3% 的患者出现完全缓解 (CR)。已经观察到这种联合治疗的临床活性，包括对难治性黑色素瘤患者的反应。

1 名粘膜黑色素瘤患者【该48岁患者被诊断患有耐药性、不可切除的粘膜黑色素瘤。她之前曾接受过 7 个周期的 ipilimumab (Yervoy) 和 nivolumab (Opdivo) 治疗，在第 78 天，她通过研究治疗获得了 PR 和 PMR。第 270 天后，研究人员确认了完全的病理反应，患者正在该方案的延伸组继续接受 TILT-123 治疗】获得了持久 CR，1 名皮肤黑色素瘤患者获得了持续 PR，2 名患者（1 名葡萄膜和 1 名皮肤黑色素瘤患者）获得了超过 10 个月的长期 SD 。

有关第 78 天 PET 反应的其他结果显示，50.0%、21.4%、7.1% 和 21.4% 的联合治疗患者 (n = 14) 有进行性代谢疾病 (PMD)、稳定代谢 (SMD)、轻微代谢反应 (MMR)和部分代谢反应（PMR）。14 名患者中有 7 名报告疾病得到控制。此外，单独使用 TILT-123 治疗时，分别有 35.7%、28.6%、14.3%、21.4% 的患者患有 PMD、SMD、MMR 和 PMR，14 名患者中有 9 名报告疾病得到控制。

溶瘤腺病毒联合 TIL 治疗导致 3 例与 TILT-123 相关的 3/4 级不良事件 (AE) 和 5 例与 TIL 治疗相关的不良事件 (AE)，尽管没有 AE 被认为是剂量限制性的；然而，4 例严重 AE 与 TILT-123 相关，包括发热 (n = 3) 和注射肿瘤感染 (n = 1)。