TP53突变卵巢癌：新研靶向药有效率近50%

根据在2024 年 SGO 年会上公布的 1/2 期 PYNACLE 研究的结果，Rezatapopt (PC14586) 在经过大量既往治疗且患有携带TP53 Y220C 突变的晚期卵巢癌患者中表现出良好的反应和安全性。

70%的卵巢癌患者有TP53突变；在患有高级别浆液性卵巢癌患者亚群中，这种突变的发生率甚至更高（>96%）。此外，热点突变TP53 Y220C 在卵巢癌中最为常见，发生在这些患者中的 2.9%。

Rezatapopt 是一种一流的 p53 重新激活剂，可以选择性地结合突变的p53 Y220C 蛋白并恢复野生型活性。

PYNNACLE 试验招募了携带TP53 Y220C 突变的局部晚期或转移性实体瘤患者，这些突变是利用局部新一代测序进行鉴定的。为了符合资格，患者必须年满 12 岁。在该研究中，rezatapopt 的评估剂量范围为 1150 mg 每天一次 (n = 5)、1500 mg 每天一次 (n = 10)、2000 mg 每天一次 (n = 29)、2500 mg 每天一次 (n = 13) ，和 1500 mg，每天两次 (n = 10)。

该研究的主要目的是确定最大耐受剂量，确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)，并评估该药物的安全性和耐受性。次要目标包括评估药物的药代动力学特征并以 ORR 形式检查初步疗效。探索性目标包括生物标志物分析和药效学评估。

截至2023年9月5日数据截止日，共有67名患者入组有效剂量范围；其中包括 22 名卵巢癌患者。在这个子集中，研究人员根据 RECIST v1.1 标准通过研究者评估来检查 ORR，血清 CA-125 反应定义为在相隔 4 周的 2 个独立时间点下降超过 50%。对整个人群和卵巢癌患者子集的不同肿瘤类型和有效剂量范围内的安全性进行了检查。

PYNNACLE 研究的早期数据此前已在 2023 年 AACR-NCI-EORTC 国际分子靶点和癌症治疗会议上公布。结果显示，当 rezatapopt 以每天 2000 mg 的 RP2D 给予时，根据 RECIST v1.1 标准，在可评估的TP53 Y220C 突变实体瘤患者 (n = 16) 中，ORR 为 38%，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和子宫内膜癌。当在有效剂量范围内给药时，可评估患者 (n = 38) 中使用该药物实现的 ORR 为 13%。中位 DOR 为 7 个月。

在 SGO 年会上，分享了卵巢癌子集的数据。这 22 名患者的中位年龄为 66 岁（范围为 49-81 岁）。大多数患者患有高级别浆液性卵巢癌（91%），其余9%具有子宫内膜样组织学特征。既往接受过全身治疗的中位数为 4 次（范围为 1-9），其中 64% 的患者接受至少 3 种或更多线治疗。此外，86%的患者患有铂类耐药疾病，5%患有铂类难治性疾病；9%的患者对铂类药物敏感。

大多数患者的肿瘤都出现了一定程度的缩小，并且一些患者在数据截止时仍在接受治疗。当以 1150 mg 每日一次至 1500 mg 每日两次的有效剂量范围给药时，rezatapopt 在基线时患有可测量疾病且至少进行过 1 次基线后评估（n = 15）的患者，客观缓解率（ORR）为47%。具体来说，7 名患者出现部分缓解 (PR)，7 名患者病情稳定 (SD)。共有 6 名患者出现 CA125 缓解，其中 5 名患者放射学结果为 PR，1 名患者为 SD。中位缓解持续时间 (DOR) 为 7 个月。

纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的妇科肿瘤学家和早期药物开发专家 Alison Schram 博士在一份报告中表示：“Rezatapopt 在接受过多次治疗的 TP53 Y220C 突变卵巢癌患者中显示出了良好的疗效。该药物在总体人群和卵巢癌患者中具有良好的安全性。” 关键的全球 PYNNACLE 2 期试验正在进行中，将评估 rezatapopt 作为单一疗法治疗TP53 Y220C 和KRAS野生型晚期实体瘤（包括卵巢癌）患者的疗效。