三阴性乳腺癌：免疫联合化疗的现状与未来

第20届国际乳腺癌大会上，UCSF医学中心乳腺癌专家 Hope S. Rugo 说，化学免疫疗法组合已经改变了三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗前景，但在转移性和早期阶段，平衡这些方案的潜在疗效和毒性风险至关重要。

与 HER2 阳性和激素受体 (HR) 阳性乳腺癌相比，TNBC 具有更高的肿瘤突变负荷。尽管对单药检查点抑制剂的反应不大，但在转移性 TNBC 患者的一线环境中以及在早期环境中评估基于免疫的组合以优化治疗铺平了道路。Rugo说化疗会引起免疫微环境的变化，这一概念为在 TNBC 中评估检查点抑制剂联合化疗提供了临床依据。

IMpassion130 3 期试验的结果导致 FDA 批准检查点抑制剂 atezolizumab (Tecentriq) 联合化疗白蛋白紫杉醇用于治疗不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者，其肿瘤PD-L1 阳性。来自 IMpassion130 数据表明，在 18.8 个月的中位随访中，在 PD-L1阳性TNBC患者中，atezolizumab/白蛋白紫杉醇的中位总生存期 (OS) 为 25.4 个月，而安慰剂/白蛋白紫杉醇为 17.9 个月；3 年 OS 率分别为 36% 和 22%。

另一种检查点抑制剂派姆单抗在与化疗联合治疗之前未经治疗、局部复发、无法手术或转移性 TNBC ，其肿瘤表达 PD-L1的患者中，显示出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）改善。3 期 KEYNOTE-355 试验中的阳性评分 [CPS] 为 10 或更高。在这个富含 PD-L1 的人群中，派姆单抗/化疗的中位 PFS 为 9.7 个月，而安慰剂/化疗的中位 PFS 为 5.6 个月。在 PD-L1 CPS 为 1 或更高的患者中，加入派姆单抗后未观察到 PFS 的统计学显著差异。2020 年 11 月 13 日，FDA 加速批准派姆单抗联合化疗用于肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥10）的局部复发性不可切除或转移性 TNBC 患者。

Rugo 说，尽管免疫疗法在 TNBC 中的反应良好，但安全性仍然是一个考虑因素，免疫相关的不良反应 (irAE)，包括皮疹、甲状腺变化、肝炎和肾上腺功能不全，仍然需要谨慎管理。

根据 IMpassion130 和 KEYNOTE-355 试验，在不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者中，与安慰剂和紫杉醇相比，阿特珠单抗和紫杉醇的组合一线治疗未能改善 PFS 或 OS。“我们完全不知道为什么这项试验是阴性的，但它使我们得出结论，白蛋白结合型紫杉醇应该是我们选择的化疗伙伴，而不是紫杉醇。[IMpassion130、KEYNOTE-355 和 IMpassion131] 证据的平衡表明，检查点抑制剂提供对 PD-L1 阳性转移性 TNBC 的患者有益，”Rugo 评论道。

作为正在进行的 I-SPY2 2 期试验的一部分，在早期、高危ERBB2阴性乳腺癌，包括 TNBC中，派姆单抗联合新辅助化疗使估计病理完全缓解 (pCR) 率比单独新辅助化疗提高1倍以上。

同样在新辅助治疗中，3 期IMpassion-031试验表明，atezolizumab 加白蛋白结合型紫杉醇和基于蒽环类药物的治疗显著提高了早期 TNBC 患者的 pCR 率。含 atezolizumab方案的 pCR 率为 58%，而含安慰剂方案的 pCR 率为 41%。Rugo 还强调了 KEYNOTE-522 的 3 期试验，该研究的初步结果表明，新辅助派姆单抗联合紫杉醇和卡铂，以及辅助派姆单抗的 pCR 率为 64.8%，而安慰剂联合紫杉醇和卡铂的 pCR 率为 51.2%。

值得注意的是，与转移性环境不同，无论PD-L1状态如何，IMpassion-031和 KEYNOTE-522 都观察到了反应。ESMO会议期间公布结果表明，含 pembrolizumab 方案的 EFS 率为 84.5%，而含安慰剂方案的 EFS 率为 76.8%。这意味着加入派姆单抗后 EFS 提高了 7.7%。值得注意的是，所有患者亚组都支持添加派姆单抗，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂方案、PD-L1 状态、年龄和 ECOG 体能状态如何。其他结果表明，pembrolizumab 组达到 pCR 的患者的 EFS 率为 94.4%，而安慰剂组为 92.5%。在未达到 pCR 的患者中，EFS 率分别为 67.4% 和 56.8%。此外，无远处复发生存率分别为 87.0% 和 80.7%。OS 率分别为 89.7% 和 86.9%。
Rugo 说，正在进行的研究工作正在充实新辅助化学免疫治疗方案的治疗降级是否可行。值得注意的是，正在转移性TNBC中进行试验，以尝试改善化疗所显示的反应。检查点抑制剂的替代合作伙伴，例如 1b/2 期 BEGONIA 试验 中的 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu)、binimetinib (Mektovi)、sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy) 或脂质体阿霉素试验 和 olaparib在 2/3 期 KEYLYNK-009 试验中进行评估。

 

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