降低甘油三酯（TG）治疗到底能不能降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险？今天结合最新综述，跟大家一起探讨一下。血脂是血浆中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、磷脂、游离脂肪酸等的总称。由于脂类水溶性差，不利于在血液中运输，因此外周循环中的脂类均与蛋白质结合，以水溶性较高的脂蛋白复合体形成存在。TG 脂蛋白包括乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）五种：
· 乳糜微粒：最大且密度最低的脂蛋白，TG 含量最高，是由肝脏合成的蛋白质成分组成。乳糜微粒将食物中获取的脂肪、胆固醇从肠道输送到肌肉、肝脏等组织。
· 极低密度脂蛋白：由肝脏合成的蛋白质、脂肪和胆固醇组成，TG 含量仅次于乳糜微粒。VLDL 入血后大部分转化为 LDL。
· 低密度脂蛋白：是 VLDL 代谢反应过程中的残留物，主要成分是胆固醇，携带肝内的胆固醇进入血管，沉积在血管壁，也被称为「坏胆固醇」。
· 中间密度脂蛋白：由 VLDL 完成去载脂蛋白而产生。
· 高密度脂蛋白：蛋白质含量、脂质比率、密度最高，因其可以将胆固醇从组织中带到肝脏，从而降低血液中的胆固醇水平，也被称为「好胆固醇」。TG 和 LDL 升高是公认的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险标志物。血液中 TG 的不同脂蛋白载体决定了 ASCVD 风险。血浆中富含 TG 的脂蛋白（triglyceride rich lipoproteins, TRL）主要为 VLDL 和 CM。脂蛋白脂酶（LPL）水解 VLDL 和 CM 中的 TG，产生 VLDL 残粒和 CM 残粒，其积聚可能直接导致 ASCVD（图 1）：apo A-V（载脂蛋白 A-V）激活 LPL，导致血浆 TG 和 TRL 水平降低；apo C-Ⅲ（载脂蛋白 C3）、血管生成素样蛋白（ANGPL）阻断 LPL，导致血浆 TG 和 TRL 升高。TRL 可否致动脉粥样硬化发生取决于一些关键脂肪酶，如脂蛋白脂酶（LPL）和其他脂肪酶及辅因子、转移蛋白，胆固醇酯转移蛋白（CETP）、肝脂蛋白受体，如 LDL 受体和 LDL 受体相关蛋白 1 以及外周组织中的 VLDL 受体，它们的功能因个体间异质性而不同。上述蛋白的功能异常可调节血浆中 TRL 的积聚程度，并影响其潜在的致动脉粥样硬化性。缺少随机-双盲-安慰剂对照临床试验限制了学术界对高甘油三酯血症（HTG）与 ASCVD 风险关系的正确认识，尤其是在接受他汀类药物治疗的背景下。临床上用于降低 TG 的药物包括含二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）的贝特类、烟酸和鱼油产品。上述药物除了降低 TG 外，还改变其他脂质和脂蛋白的水平。他汀类药物可适度降低血浆 TG 水平，但主要降低 LDL 和载脂蛋白 B（Apo B）中的 TG 含量。关于调血脂药治疗与心血管结局关联的研究众多，目前最令人信服的结果来自 2019 年初发表于新英格兰医学杂志的 REDUCE-IT 研究。Vascepa 是一种 EPA 衍生物，用于重度 HTG（≥ 500 mg/dL）成年患者中的辅助降脂治疗。该研究中，8179 位血浆 TG 水平 135～499 mg/dL 的高风险患者被随机分为每天服用 4 g Vascepa 鱼油或矿物油对照组。平均随访 4.9 年后，与对照组相比，Vascepa 治疗使血浆 TG 水平降低 19.7%，ASCVD 事件风险下降 25%，但 ASCVD 风险的降低与 TG 水平变化无关。值得注意的是，降脂药物将 TRL 残粒转化为 TG 含量较少的致动脉粥样硬化性脂蛋白，但未降低致动脉粥样硬化性脂蛋白的总负担。鉴于血浆 TG 总浓度并不能充分反映 HTG 对 ASCVD 风险的潜在影响，除 LDL 外，还有多种标志物如非 HDL-C、ApoB、残余脂蛋白（Remnant Cholesterol，RC）等被引入临床。非 HDL-C 反映了所有潜在致动脉粥样硬化脂蛋白中发现的胆固醇含量，计算方法为总胆固醇扣除 HDL-C 的检测值。Apo B 用于预测 ASCVD 的准确性已经过充分验证。在多数人中，其对 ASCVD 的预测效能优于 LDL-C 和非 HDL-C。血浆 RC 主要是 VLDL 残粒和 CM 残粒中的胆固醇。为了计算方便，可从非 HDL-C 中减去 LDL-C 检测值得到粗略的 RC 水平。RC 用于评估 HTG 患者 ASCVD 风险具有良好前景，已被证明对 ASCVD 事件的预测能力优于 LDL-C（图 2）。但由于缺乏标准化测定手段，关于 RC 浓度和颗粒数用于预测 ASCVD 风险的价值缺乏足够的数据支撑，因此尚未将其纳入脂质疾病评估和治疗指南。图 2. 校正风险因素、药物治疗和其它血脂参数后，评价 RC 和 LDL-C 对 ASCVD 事件的预测作用的 Cox 回归模型 [3]TG 升高时，胆固醇酯转移蛋白（CETP）从残余 TRL 中转移 TG，与 LDL 中的胆固醇酯交换，从而导致 LDL 中的 TG 水平升高。TG 在 LDL 颗粒进入血管内膜后局部降解为具有组织毒性的游离脂肪酸，从而导致动脉粥样硬化和不稳定斑块（图 3），最终导致 ASCVD，包括缺血性心脏病、心肌梗死、缺血性脑卒中和外周动脉疾病等。既往研究表明，LDL 中的 TG 水平可能与 ASCVD 风险相关。图 3. 血浆残余胆固醇在动脉粥样硬化发展中的作用，包括通过 TG 水解和胆固醇在动脉壁泡沫细胞中的积聚引起的内膜低度炎症 [4]为证实前期的研究结果，2023 年 1 月 17 日出版的《美国心脏病学会杂志》中，哥本哈根大学医院（Copenhagen University Hospital）研究人员报道了哥本哈根普通心脏研究（Copenhagen General Heart Study）的两个大型前瞻性队列研究结果。该研究对 2003～2017 年期间连续入组的 38081 名受试者进行了中位数 3 年的随访，期间使用 Denka 自动分析仪（直接法）定量测定 LDL 甘油三酯。在同一研究的另一个队列中，通过核磁共振波谱（NMR）对 30208 名受试者的 LDL 甘油三酯进行定量测定。在两个队列中的受试者平均随访 9.2 年后，发现 LDL 甘油三酯浓度升高与合并 ASCVD 及缺血性心脏病、心肌梗死、缺血性中风和外周动脉疾病风险增加显著相关（图 4）。图 4. LDL 甘油三酯升高对各类 ASCVD 风险的影响 [5]校正 LDL 甘油三酯浓度后，血浆总甘油三酯与 ASCVD 风险之间的相关性减弱或消除；相比之下，校正血浆 TG 总浓度后，LDL 甘油三酯与 ASCVD 风险之间仍呈强相关，表明 LDL 甘油三酯浓度提供了总 TG 无法反映的额外预测价值。校正 ApoB 降低了 LDL 甘油三酯与心肌梗死风险的相关性，但不影响与缺血性中风风险的相关性（图 5）。图 5. 根据 ApoB 校正后的 LDL 甘油三酯水平与 ASCVD 风险 [5]高甘油三酯血症是心血管疾病的重要危险因素。在复杂代谢通路的调控下，TRL 在肠和肝中分别以 CM 和 VLDL 的形式组装并释放，在血管内由脂蛋白脂酶脂解和重构。当 TRL 中的 TG 输送到靶组织器官后，其残粒被肝脏快速清除。TRL 脂解后产生的富含胆固醇的残粒可促动脉粥样硬化，有望成为饮食/药物干预的靶点，增加脂解和调控血浆 TRL 及其残粒的干预疗法将是未来的研发方向。高甘油三酯血症（TG）是 ASCVD 的 marker 还是 maker？一直是学术界关注和争议的热点，这主要是由于它们的因果关系背后存在着复杂的病理生理机制和关联。在某些情况下，高甘油三酯血症可能仅仅是其它动脉粥样硬化的生物标志物（marker），如内脏脂肪、胰岛素抵抗、高血糖、小密度低密度脂蛋白（LDL）颗粒和高密度脂蛋白颗粒，这表明血浆 TG 的升高可能不会直接导致动脉粥样硬化。在另一种情况下，在血浆中富含 TG 脂蛋白的积累可能直接导致动脉粥样硬化，主要是由于致动脉粥样硬化的富含 TG 的残余脂蛋白（remnant lipoproteins）的积累，而血液中这种单个高 TG 脂蛋白特点是可以调节高 TG 血症和 ASCVD 之间的关联。来自 2019 年初发表于新英格兰医学杂志的 REDUCE-IT 研究，与对照组相比，Vascepa 治疗使血浆 TG 水平降低 19.7%，ASCVD 事件风险下降 25%，但 ASCVD 风险的降低与 TG 水平变化无关。在 2023 年 1 月 17 日出版的《美国心脏病学会杂志》中，哥本哈根大学医院（Copenhagen University Hospital）研究人员报道了哥本哈根普通心脏研究（Copenhagen General Heart Study）的两个大型前瞻性队列研究结果，进一步发现 LDL 甘油三酯浓度升高与合并 ASCVD 及缺血性心脏病、心肌梗死、缺血性中风和外周动脉疾病风险增加显著相关。事后分析认为校正 LDL 甘油三酯浓度后，血浆总甘油三酯与 ASCVD 风险之间的相关性减弱或消除；相比之下，校正血浆 TG 总浓度后，LDL 甘油三酯与 ASCVD 风险之间仍呈强相关，表明 LDL 甘油三酯浓度提供了总 TG 无法反映的额外预测价值。校正 ApoB 降低了 LDL 甘油三酯与心肌梗死风险的相关性，但不影响与缺血性中风风险的相关性。未来研究需要进一步验证 LDL 甘油三酯标准化测量对 ASCVD 风险评估和管理的可行性和社会效益。此外，深入探究 LDL 衍生的甘油三酯对动脉炎症和动脉粥样硬化发生的潜在作用机制。同时，基于指南的降脂治疗的主要靶点 LDL-C、non HDL-C 和 LP(a) 外，还需要增加高 TG 血症是维持 ASCVD 风险 marker 的人群意识。写在最后：新的一年，「丁香园心血管时间」也升级啦～欢迎大家星标关注 🌟 不要找不到哦～1. Budoff M. Triglycerides and Triglyceride-Rich Lipoproteins in the Causal Pathway of Cardiovascular Disease. Am J Cardiol. 2016 Jul 1;118(1):138-45.2. Balling M, Afzal S, Davey Smith G, Varbo A, Langsted A, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Elevated LDL Triglycerides and Atherosclerotic Risk. J Am Coll Cardiol. 2023;81(2):136-152.3. Quispe R, Martin SS, Michos ED, et al. Remnant cholesterol predicts cardiovascular disease beyond LDL and ApoB: a primary prevention study. Eur Heart J. 2021;42(42):4324-4332.4. Nordestgaard BG. Triglyceride-Rich Lipoproteins and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights From Epidemiology, Genetics, and Biology. Circ Res. 2016 Feb 19;118(4):547-63.5. Balling M, Afzal S, Davey Smith G, Varbo A, Langsted A, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Elevated LDL Triglycerides and Atherosclerotic Risk. J Am Coll Cardiol. 2023;81(2):136-152.6. Borén J, Taskinen MR, Björnson E, Packard CJ. Metabolism of triglyceride-rich lipoproteins in health and dyslipidaemia. Nat Rev Cardiol. 2022;19(9):577-592.7. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.
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