试管婴儿 | 早发性卵巢功能不全遗传学探讨

卵巢好比生命的泉眼，宛如一湾清泉蕴含着原始的生命活力。一旦泉眼枯竭，便难以孕育新生命。早发性卵巢功能不全（POI）就如同过早干涸的泉眼，它是一种临床综合征，主要表现为原始卵泡过早地被耗尽。POI会引起不生育、严重扰乱日常生活和长期的健康风险。

早发卵巢功能不全

早发性卵巢功能不全(Primary Ovarian Insufficiency，POI)是指在40岁之前原始卵泡过早地被耗尽，具体表现为至少4个月的月经稀发或闭经，伴有促性腺激素增高（FSH水平>25 IU/L，间隔两周以上）。

POI对这些患者的日常生活造成严重的干扰，包括潮热、疼痛、出汗、睡眠障碍、阴道干涩和抑郁症等。与POI有关的另一个主要问题是生育力的损害，甚至可导致育龄妇女不孕。POI的潜在病因可分为遗传性、自身免疫性或人为因素。虽然POI的直接原因在大多数情况下是未知的，但这种疾病通常是由原始卵泡的形成、卵泡的募集/分配、卵泡的生长和发育等方面的缺陷引起的。

卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性40岁前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH＞40 U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，属于早发性卵巢功能不全的终末阶段。卵巢功能早衰是一种常见的导致育龄女性出现闭经且不孕的疾病，在＜40岁的女性中发生率为1%～2%，＜30岁的女性中发生率为0.1%。        POI与POF存在较强的遗传异质性，染色体异常和单个基因缺陷均可导致。

致POI的遗传因素

 一、染色体异常与综合性卵巢早衰

染色体异常是卵巢早衰的一个公认的原因，其发生率约为10-13 %。染色体的数目变化主要发生在X单体(45，X; Turner综合征)、镶嵌型(45，X/46，XX和45，X/47，XXX)，X三体（47，XXX)，X缺失，X常染色体易位，以及或小或大的重排。通过细胞遗传学分析可以对核型进行数值变化的评估，全外显子测序方法最近已成为评估卵巢早衰和其他内分泌疾病的拷贝数变异(CNVs)的有力工具。

1. 45，X和45，X/46，XX X单体即Turner综合征，会导致卵巢发育不全和卵泡闭锁加速。非嵌合型X单体症更常见于原发性闭经，X染色体上关键基因的单倍性不足或非特异性减数分裂损伤都可以引起45，X卵母细胞的加速闭锁。

2. 47，XXX  早发性卵巢功能不全女性中47，XXX的患病率为1.5%，往往表现为POI伴有智力低下。发病机制仍有待确定，3条X染色体的存在可能导致减数分裂紊乱和卵巢衰竭。此外，逃避X灭活基因的过度表达也可能导致47，XXX女性早发性卵巢功能不全。

3. X染色体短臂（Xp）缺失 卵巢功能的正常发挥依赖于2条结构正常的X染色体，Xp11.2-p22.1是POI患者X短臂缺失常见区域，提示该区域对卵巢功能具有重要作用。

4. X染色体结构异常和X-常染色体易位 X染色体上存在1个对POI表型至关重要的区域，该区域从Xq13-Xq21（2型POI）延伸到Xq23-q27（1型POI）。

（1）Xq13-Xq21控制表观遗传调控，从而下调卵母细胞表达的常染色体基因。几乎所有源自Xq13的末端缺失都与原发性闭经、乳房发育不全和卵巢功能完全衰竭有关。

（2）在Xq25或Xq26发生的末端缺失的更常见的表型是卵巢早衰而不是原发性闭经。与近端缺失相比，Xq27或Xq28出现的远端缺失更多见，但对身高和生殖功能的影响较小。

5. 常染色体重排 在比利时、美国、日本和中国女性的POI散发病例中已经观察到常染色体罗伯逊易位和相互易位。这可能与这些区域中存在单倍性或中断关键基因，减数分裂配对的非特异性缺陷以及连续基因的位置效应有关。但是目前还没有发现常染色体与POI相关的特定区域。

 二、综合性卵巢早衰与致病基因

综合征型早发性卵巢功能不全除卵巢功能减退外，还伴有特殊临床表现。可能是由FMR1基因5'调节区的CGG重复序列的扩增引起的，这导致了脆性-X综合征。在患者中，FMR1的CGG重复数大于200。除此之外像睑下垂-内眦赘皮倒置综合征(FOXL2)、脑白质营养不良症（EIF2B2、EIF3B4、EIF2B5 )、半乳糖血症( GALT )、Perrault综合征（HSD17B4、HARS2、CLPP )也会导致卵巢早衰。平衡X染色体易位断点中断的基因或X染色体点突变也是卵巢早衰的致病基因，这些基因包括包括COL4A6、DACH2、DIF2、NXF5、PGRMC1、POF1B和XPNPEP2。

1. 脆性X综合征（Fragile X Syndrome） 致病基因FMR1基因位于Xq27.3，长约39kb，含17个外显子，编码脆性X精神发育迟缓蛋白。临床特征包括智力低下、具有大耳朵和下颌突出等特征性面部特征、睾丸增大和行为障碍。FMR1中CGG重复的正常数目是32。预突变存在54～200个CGG重复，这可能导致智力低下、共济失调以及POI。而且CGG重复次数仅在特定范围内与POI风险显著相关，例如40～79次重复，POI风险仅略有增加；80～99次的重复，有较高POI风险；而100次重复后，POI风险并没有进一步增加。携带FMR1突变的女性中约有15%～20%会出现POI（卵巢功能早衰1型）。

2. 佩罗综合征（Perrault syndrome） 女性患者表现为卵巢功能早衰和进行性听力丧失。HSD17B4（5q23.1）、HARS2（5q31.3）、CLPP（19p13.3）、LARS2（3p21.31）、TWNK（10q4.31）和ERAL（17q11.2）分别是佩罗综合征1、2、3、4、5和6型的致病基因。

3. 小睑裂综合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus syndrome，BPES） 表现为小睑裂、上睑下垂、内眦赘皮、眼距宽等。其致病基因FOXL2（3q22.3）也会导致POF3的发生。

4. 半乳糖血症（Galactosemia） 是由GALT缺乏引起，约6.7%～8%半乳糖血症女性出现卵巢衰竭。发病机制可能是过量的半乳糖毒性损害了卵泡生成，诱导了对促性腺激素的抵抗力并加速了卵泡闭锁等。

5. 糖类缺陷型糖蛋白综合征1型的致病基因PMM2（16p13），自身免疫性多内分泌腺病综合征1型伴或不伴可逆性干骺端发育不良的致病基因AIRE（21q22.3），白质消融性白质脑病的致病基因EIF2B2（14q24.3）、EIF2B4（2p23.3）和EIF2B5（3q27.1）也会导致POI。

 三、非综合性卵巢早衰与致病基因

近年来，大规模测序技术已经确定了一些已知基因的新致病性突变位点。这些基因首先与卵巢早衰的病因有关，因为它们在发育和/或卵巢功能中发挥作用。目前有22个基因与非综合征型早发性卵巢功能不全相关。其中NR5A1、NOBOX和FIGLA属于卵泡发育特异性转录因子；BMP15和GDF9属于卵泡发育相关转化因子，调节颗粒细胞的生长分化，参与卵泡发育；FSH和FSHR与激素合成相关。

在功能上可分为（1）受体生长因子类；（2）减数分裂相关；（3）RNA聚合酶类；（4）转录因子类。

1. 位于X染色体上的基因

（1）FMR1（Xq27.3）：引起POF1，发生率3%～5%。

（2）DIAPH2（Xq21.33）：引起POF2A，罕见。

（3）POF1B（Xq21.1）：引起POF2B，发生率2.2%。

（4）BMP15（Xp11.22）：引起POF4和卵巢发育不全2，发生率1.5%～12%。

2. 位于常染色体上的基因 

（1）NOBOX（7q35）：NOBOX为卵母细胞特异性的同源核转录因子，该基因突变影响同源盒结构域与DNA结合元件结合或影响下游调控基因GDF9的转录激活，引起POF5，发生率1%～6.2%。

（2）FIGLA（2p13.3）：引起POF6，发生率1%～2%。

（3）NR5A1/SF-1（9q33.3）：NR5A1编码类固醇生成因子SF1，在卵巢类固醇生成、卵泡生长成熟过程中发挥重要作用。NR5A1变异引起POF7，发生率8%。

（4）STAG3（7q22.1）：STAG3基因是编码减数分裂特异性黏合蛋白的基因之一，在姐妹染色单体正确连接中起关键作用，STAG3变异引起POF8，罕见。

（5）HFM1（1p22.2）：引起POF9，罕见。

（6）MCM8（20p12.3）：MCM8在双链断裂修复、复制叉的维持、DNA损伤修复中起着重要的作用；MCM8变异引起POF10，罕见。

（7）ERCC6（10q11.23）：引起POF11，罕见。

（8）SYCE1（10q11.23）：引起POF12，罕见。

（9）MSH5（6p21.33）：引起POF13，罕见。

（10）GDP9（5q31.1）：引起POF14，罕见。

（11）FANCM（14q21.2）：引起POF15，罕见。

（12）FSHR（2p21-p16）：引起卵巢发育不全1，发生率：0～1%。

（13）PSMC3IP（17q21.2）：引起卵巢发育不全3，罕见。

（14）MCM9（6q22.31）：引起卵巢发育不全4，罕见。

（15）SOHLH1（9q34.3）：引起卵巢发育不全5，罕见。

（16）NUP107（12q15）：引起卵巢发育不全6，罕见。

（17）MRPS22（3q23）：引起卵巢发育不全7，罕见。

（18）ESR2（14q23.2-q23.3）：引起卵巢发育不全8，罕见。

 四、线粒体基因异常

  在POI女性中，卵母细胞和外周血细胞中线粒体DNA的数量明显减少。已鉴定出与POI相关的线粒体基因都为核基因，例如：LARS2（3p21.3）、HARS2（5q31.3）、CLPP（19p13.3）以及C10orf2（10q24）。

崔向荣，山西省妇幼保健院生殖医学中心

，副主

任医师，医学博士，医学遗传学博士后，硕

士研究生导师，美国爱荷华大学医学院访问学者，捷克国家自然科学基金项目评审专家，山西省科技厅专家库专家，山西省三晋英才之青年优秀人才，中医傅青主女科流派传承人。