从征服“海上凶神”到获得诺贝尔奖，秘密都在水果里。
(PS: 由于作者作者署名字数限制，只能感谢张雪萍、林蕾、洪灵璐同学提供的前期资料！ )
维生素C，又称抗坏血酸，具有很强的还原性。结构类似葡萄糖，是一种多羟基化合物，主要是由一个五元内酯环及其侧链组成。维生素C分子结构中的连二烯醇结构，使整个分子呈现出酸性。维生素C已经成为我们生活中常见的一种营养药片，具有增强人体免疫功能、促进抗体形成、预防和治疗缺铁性贫血、预防和治疗坏血病、促进胶原的形成和类固醇的代谢、维持骨骼和牙齿的正常功能等作用。那么具有如此多而强大功能的维生素C是如何被发现？如何在人体中吸收、作用和代谢？它的真的可以抗衰老和抗癌吗？
1 坏血病
有文字记载的坏血病历史可以上溯到公元前1550年即3500多年前，它是人类最古老的疾病之一。在地理大发现的年代，西方探险家在航海期间很容易得一种怪病，船员们都把这种怪病叫做“海上凶神”。所谓“海上凶神”其实就是“坏血病”。坏血病在当时被认为是不治之症，死亡率很高，开始的时候患者四肢无力，烦躁不安，皮肤易红肿、肌肉疼痛；然后会出现在脸部肿胀，牙龈出血，牙齿脱落，口臭，皮肤下大片出血；最后是严重疲惫，腹泻呼吸困难，最后因器官肾衰竭而致死亡。
如1519年，葡萄牙航海家麦哲伦率领的远洋船队从南美洲东岸向太平洋进发。三个月后，有的船员牙床破裂了，有的船员流鼻血，有的船员浑身无力。待船到达目的地时，原来的200多人，活下来的只有35人。
因为不知道发病的原因，过去这种病一直被看做瘟疫。15和16世纪，坏血病曾波及整个欧洲，在荒年以及长途航行时变得更加严重。当时有医生甚至怀疑所有的疾病都源于坏血病。有的权威还把性病与坏血病联系起来，因为这两种病大都来自去过海外的船员。
2 坏血病的病因
人们寻找坏血病真正病因的过程经历了非常多的曲折和教训。而在没有找到真正元凶之前，代价就是病痛和死亡。当时的治疗方法也是千奇百怪，其中有用汞治疗的，也有用放血疗法，结果可想而知。
随着时间推移和关于坏血病记载和研究的增多，人类开始一步一步接近事实的真相。16世纪，英国海军上将约翰·霍金斯发现，在漫长的航行中，船员得坏血病的可能性与他们只吃干燥食品的时间成正比。当时船员的食物主要是干粮、咸菜、腌肉。1671年，法国学者尼古拉斯·韦奈特认为，坏血病的发生与食物不良有很大的关系，他认定，缺乏新鲜食物是引起此病的真正原因。
1720年，匈牙利学者克莱默也有同样的见解。他忠告当时的医生和病人：“坏血病是最可怕的，但绝对不能用平常的治疗方法处理。药店里的药物、外科手术，对此病毫无帮助！1734年，在开往格陵兰的海船上，有一个船员得了严重的坏血病，当时这种病无法医治，其它船员只好把他抛弃在一个荒岛上。待他苏醒过来，用野草充饥，几天后他的坏血病竟不治而愈了。
18世纪中叶，苏格兰海军军医JamesLind发现此病与饮食有关，他以12位患有坏血病的船员为对象，设计并实施了历史上第一个饮食与坏血病的临床试验，结果发现柠檬对坏血病的预防作用。1753年，Lind发表了自己的实验结果。并且他还提取橘子汁，作为治疗坏血病的药物出售。但他自制的“药”因为氧化，使得其中的维生素C失活，效果甚微。
1768-1771年间，的英格兰探险家JamesCook在环球探险中对船员下达了严格的命令，包括保持严格的干净，禁止用铜锅煮食物（产生的一种铜的化合物可以加速食品中的维生素氧化），尽可能地更换新鲜食品。结果他的船员没有发生过坏血病。但其它英国舰队的船员并不认为Lind的方法有效。直到1795，负责海军卫生的GilbertBlane坚持推广了Lind的方法，强制海军船员吃新鲜的橘子和柠檬汁，英国海军才消除了坏血病。
值得一提的是，中国明朝的郑和从1405年开始，早于欧洲国家半个多世纪，七次率领世界上最大的船队（60艘大船）、最多的海军（2.7万人）下西洋，并没有发现有船员因长期航行染上坏血病而死。后来考究原因，是因为郑和船队的甲板上发豆芽、种蔬菜，而且郑和的船队是近海航行，会时常停靠港口，补充新鲜的食物。
1874年，法国医生梅里库特在法国国家医学研究院宣读了一篇论文，他列举了他个人获得的证据，以及他人提出的证据，证明坏血病的确是一种营养缺乏性疾病，与病菌传染毫无关系。
而随着现代医学和药理学的发展，人们终于知道了坏血病真正的病因：正常的胶原合成依赖于细胞内质网脯氨酸和离氨酸残基的羟化，分别形成羟化脯氨酸和羟化赖氨酸。催化这一羟化过程的缬氨酸和赖氨酸羟化酶需要维生素C的参与以保持其正常功能。维生素C缺乏将导致缬氨酸和赖氨酸不能羟化，因而不能进行正常的胶原合成，从而引起坏血症的各种症状。（PS：没错这个就是化妆品广告里面常提及的胶原蛋白。实际上，不管是口服还是外用，目前都没有证据显示额外补充胶原蛋白对延缓衰老和除皱有什么特殊功效。）
3 维生素C的发现
虽然坏血病的病例越来越少，但治疗坏血病的关键因子仍然没有找到。多个研究团队不断分离新鲜水果中的物质，但却无法验证其分离到的物质到底是不是治疗因子，原因是当时只能在坏血病患者身上验证，缺乏动物模型。
1907年，两个挪威生理学家AxelHolst和Theodor Fr，通过荷兰猪（豚鼠）建立起了坏血病的动物模型。后来发现，人体与荷兰猪均不能自身合成维生素C，而其它动物则可以。当时一般认为，这种疾病只在人身上存在，所以两人建立的动物模型对于研究坏血病意义非凡。当时维生素的概念越来越流行，1928年，新鲜蔬菜、水果当中这种抗坏血病因子被认为是维生素的一种，并被命名为“水溶性因子C”。
人类之所以不能自行合成维生素C，是因为本来用于制造维生素C的基因（即“L-古洛糖酸内酯氧化酶基因” gene forL-gulonolactone oxidase GULO）发生了严重突变，所以我们无法合成 L-古洛糖酸内酯氧化酶（四种合成过程必要酶之一），也就无法利用葡萄糖在肝脏中制造维生素C。
4 维生素C的分离和合成
1927年，匈牙利科学家AlbertSzent-Gyorgyi曾受邀到英国剑桥大学从事研究工作，当时他刚开始检测肾上腺皮质中的抗氧化物质。在到剑桥后几个月的时间里，在英国化学家FrederickGowland Hopkins的实验室中成功地从牛的肾上腺中分离出1克较纯的抗氧化物质。他根据初步的表征结果和经验，认为化学式为C6H8O6，并命名为己糖醛酸（hexuronicacid）。
1929年他到美国梅奥医院做研究，从牛肾上腺中分离出较多这种物质。他将其中一半的进一步提纯，送给英国伯明翰大学的醣类研究化学家NormanHaworth进行分析。可是由于提纯较少且技术不成熟，Haworth还是没能够确定这种物质的结构。1930年Szent-Gyorgyi回到匈牙利，他的团队发现匈牙利的一种常见的辣椒中含有大量的这种物质。他成功地从中分离出1公斤的己糖醛酸，并寄送一批给Haworth继续分析。这一次，Haworth不负所望，成功分析出了这一物质的结构，它就是维生素C。但是，因为Gyorgyi等人对坏血病动物模型不了解，所以虽然他怀疑这种物质就是治疗坏血病的特殊因子，但未能进行验证。
1932年，美国匹兹堡大学的CharlesGlen King，通过间接的方式，从Gyorgyi实验室得到了这种物质，他立即进行动物模型实验，发现己糖醛酸就是治疗坏血病的维生素C。King与Gyorgyi先后在两个星期的间隔内发表了相关的文章。1937年， Gyorgyi获得了诺贝尔医学与生理学奖，因为发现了“与生物氧化过程有关的发现，特别是关于维生素C和延胡索酸的催化作用”。而Haworth也因其在碳水化合物和维生素C的研究，而获得了同年的诺贝尔化学奖。Szent-Gyorgyi（阿尔伯特·圣捷尔吉）和Haworth（沃尔特·霍沃思）还把维生素C命名为抗坏血酸（AscorbicAcid）。
5 维生素C的生产工艺
“莱氏法”是维生素C最早的工业生产方法，在上世纪30年代由Reichstein和Grussner研制成功。该法产品质量高，效益好，原料易得，中间产物稳定，如今依然有企业用此方法生产，但是也存在着工序多、操作难以连续化、会造成环境污染等问题。
该法需要6步工序，以葡萄糖为原料，经催化加氢制取D-山梨醇，然后用醋酸菌发酵生成L-山梨糖，再经酮化和化学氧化，再经酮化和化学氧化，水解后得到2-酮基-L-古洛糖酸（2-KLG），再经盐酸酸化得到维生素C。
20世纪70年代初，中国科学院微生物研究所和北京制药厂合作，从采集的670个土壤试样中分离得到1615株细菌，然后经过培养，得到了一株优选菌株，从而研制成功了“二步发酵法”制备维生素C的新工艺。该法先通过化学反应将葡萄糖反应生成D-山梨醇，再经过第一次细菌发酵生成L-山梨糖，之后在经过第二次细菌发酵转化为KGA（2-酮基-L-古龙酸，2-keto-L-gulonicacid），然后进行一系列化学反应异化为维生素C。
这种方法以生物氧化过程代替莱氏路线中的部分纯化过程，简化了生产工艺，降低了生产成本，减少了“三废”污染，多年以来一直被国内厂家使用。这项技术的知识产权（国际使用权）于1985年出售给瑞士罗氏公司，金额达到550万美金。
其他有关维生素C的合成路线也有很多，但实用价值均不大。如美国Pfizer制药公司在70世纪末研究的L-古龙酸转化法、法国D-山梨醇直接发酵工艺法等研究方法，存在的普遍问题就是原料不易获得和需要昂贵的化学药品做氧化或还原剂。
6 维生素C的必需性
对于大多数的哺乳动物来说，它们都能靠肝脏来合成维生素C。因此并不存在缺乏的问题。而人类、灵长类、土拨鼠等少数动物却不能自身合成，必须通过食物、药物等摄取。
维生素C作为还原剂参与胶原（collagen）、儿茶酚胺（catcholamine）和肉碱（carnitine）的形成。同时其可以也与前列腺素代谢（prostaglandinmetabolism）和NO（nitricoxide）的合成有关。其中胶原可以促进伤口愈合、防治坏血病。儿茶酚胺，如肾上腺素（Epinephrine）、去甲肾上腺素（正肾上腺素）和多巴胺（Dopamine）等，可以提高免疫力，防止心脑血管病。此外维生素C还可以保护牙齿和改善贫血。
7 维生素C的吸收与代谢
人体摄入的维生素C通常在小肠（smallintestines）处被吸收，而仅有少量被胃吸收，同时口中的粘膜也吸收少许。从小肠上方被吸收的维生素C，经由门静脉、肝静脉输送至血液中，并转移至身体各部分的组织，来发挥它的作用。当体内维生素C总储存量小于300毫克时，就有发生坏血病的危险，人体最大的储存量为2000毫克。而人体对维生素C的吸收率通常会受摄取率以及不同个体的影响，同时，当人处于发烧、压力、长期注射抗菌素生素或皮质激素状态时，吸收率也会降低。
关于维生素C在体内的代谢过程及转换方式，目前仍无定论。可以确定的是维生素C经由肾脏排泄（excreted），所以肾脏具有调节维生素C排泄率的功能。当组织中维生素C达饱和量时，排泄量会增多；当组织含量不足时，排泄量则减少。维生素C最后的代谢物是由尿液（urine）排出。如果尿中的维生素C的浓度过高时，可让尿液中酸碱度降低，防止细菌孳生，所以有避免尿道感染的作用；草酸也是维生素C的代谢产物之一，它的代谢量通常因人而异。
8 维生素C能延缓衰老和抗癌？
1964年，65岁的莱纳斯·鲍林（LinusPauling）（1954年诺贝尔化学奖，1963年诺贝尔和平奖）开始在早餐的橙汁中加入维生素C。这就像在可口可乐里面加糖一样，他对这么做的好处深信不疑！因为他相信：维生素C是一种抗氧化剂，能中和体内高度活跃的自由基分子。
1954年，当时还任职于纽约罗彻斯特大学的丽贝卡·歌诗曼（Rebeca Gerschman）首次发现自由基可能危害人体健康。1956年，美国加州大学伯克利分校唐纳医学物理实验室的德纳姆·哈曼（Denham Harman）进一步解释了这种理论：认为自由基可以导致细胞退化和疾病，最终引发衰老。整个20世纪，科学家逐步完善了他的理论，使之成为一种普遍接受的学说。
这种理论的大致内容如下：整个过程始于线粒体，也就是那些存在于我们细胞中的微型内燃机。在它们的内膜内部，食物和氧被转化成水、二氧化碳和能量。这就是呼吸作用，正是这种机制为所有复杂生命体供给了能量。该过程的结果便是自由基，这是一种带有自由电子且极易发生反应的分子。为了重新获得稳定，自由基会在周围的结构中肆虐，从DNA和蛋白质等至关重要的分子上夺取电子，从而平衡自己的电荷。虽然规模很小，但哈曼等人认为，由此产生的自由基会逐步损害我们的整个身体，引发突变，从而导致衰老以及癌症等与衰老有关的疾病。
简而言之，氧是维持生命不可或缺的物质，但它也有可能导致我们衰老和死亡。同时紫外线、污染、压力和垃圾食品也会使人体产生自由基，引起各自疾病。至此自由基便被视作健康的敌人，应该从身体中彻底清除。
然而事实真的如此吗？在上世纪70年代和80年代初，很多科学家在老鼠的食物中加入了各种抗氧化剂，或者直接向其血液中注射这种物质。有科学家甚至对老鼠进行了转基因培育，使之能够对某些抗氧化剂表现得更加活跃。尽管采用了不同方式，但结果却基本相同：增加抗氧化剂并没有延缓衰老，也没有阻止疾病发生。
2012年的一份评估报告显示，综合27项临床试验结果来看，抗氧化剂的效果并不理想。只有7项实验显示抗氧化剂有益健康，包括降低冠心病和胰腺癌的患病风险。还有10项研究没有发现任何益处。另有10项实验发现很多病人在服用抗氧化剂之后的情况明显恶化，包括肺癌和乳腺癌等疾病的患病风险增加。
首先抗氧化剂只是一个名称，并非确切的性质界定。以维生素C为例，按照正确计量，维生素C可以通过接收自由电子来中和活跃度极高的自由基。维生素C还原酶可以恢复它的抗氧化性。但如果维生素C过量，又会发生什么情况？
其次自由基并非一无是处。自由基经常充当分子信使的角色（如一氧化氮），负责将信号从细胞的一个区域传送到另一个区域。没有自由基，细胞就会不受控制地生长和分裂，医学上有一个专用名词来描述这种状况：癌症。人体健康的免疫系统也都是依靠体内的自由基作出反应的。使用抗氧化剂消灭体内的自由基不是个好主意。这会导致身体在面对某些感染时陷入无助。
经过漫长的进化，人类早已拥有各种机制来控制和利用自由基。我们不可能仅凭一粒药丸就改变数百万年来的进化成果。
9 小结
回顾人类发现维生素 C 的历史，从“海上凶神”到“坏血病”，到柠檬防治坏血病，再到提纯维生素C和研究其生理作用，我们可以看到许多药物发现的脉络如此相似，如青霉素、青蒿素、胰岛素和阿司匹林等：通过实验或者观察找出有效的治疗物质，再提纯出有效成分，最后研究其生理机制。
目前维生素C已广泛的应用于医药、食品、饲料、化妆品等诸多领域。维生素C对健康的重要性无可置疑。但除非得到医生的建议，否则在可以获得健康饮食的情况下，维生素C几乎不会延长你的生命。最好的选择是通过食物获取维生素C，这种饮食方式带来的好处或许也源自促氧化剂和其他化合物的均衡摄入，而这些物质的作用尚未完全被人类所了解。
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