血脂异常：遵循指南 分层管理
冠心病和脑血管病等动脉粥样硬化性疾病是目前最常见的致死性疾病，血脂代谢紊乱是动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素之一，防治脂质代谢紊乱是防治动脉粥样硬化性疾病的重要措施。
血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称, 广泛存在于人体中。它们是生命细胞代谢所必需的物质。一般说来, 血脂中的主要成份是甘油三酯和胆固醇, 其中甘油三酯参与人体的能量代谢,而胆固醇则主要用于合成细胞膜、类固醇激素、维生素D和胆汁酸。
高脂血症是指血浆中胆固醇和（或）甘油三酯水平高于正常参考值。由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质, 不能直接在血液中被转运, 同时也不能直接进入组织细胞，它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂一起组成一个亲水性的球状巨分子复合物，即脂蛋白, 才能在血液中被运输, 并进入组织细胞，因此，高脂血症也称为高脂蛋白血症，包括血清总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）升高和甘油三酯（TG）升高。近年来大量研究发现，除了这些成分的升高外，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平低下也是动脉粥样硬化的独立危险因素，因此建议采用脂质异常血症或脂质代谢紊乱, 但是由于高脂血症的概念使用时间长而且简明通俗, 所以仍然被广泛沿用。
另外流行病学研究已经证实，除血脂异常外，高血压、吸烟、糖尿病、高龄、男性、女性绝经期后、冠心病和脑卒中家族史也与动脉粥样硬化性疾病明确相关，也属于其危险因素，后四者是不可以改变的危险因素。患者存在的危险因素越多，动脉粥样硬化发病的可能性越大。其他有关危险因素尚有肥胖、活动少的生活方式、血中纤维蛋白原增高、胰岛素抵抗、血中脂蛋白-a(LP-a)增高以及高半胱氨酸血症等作为动脉粥样硬化的危险因素也受到越来越多的关注。
一、高脂血症的分类：
1、从临床上，可以简单地分为以下四类：
1）高胆固醇血症：血清TC水平增高。
2）混合型高脂血症：血清TC与TG水平均增高。
3）高甘油三酯血症：血清TG水平增高。
4）低高密度脂蛋白血症：血清HDL－C水平减低。
2、按病因高脂血症可分为：
1）原发性高脂血症。
2）继发性高脂血症：常见的病因为：糖尿病、甲状腺机能低下、肾病综合征。
二、高脂血症的防治措施：可分为非药物和药物治疗。
1．非药物治疗：包括饮食和其他生活方式的调节，用于预防血脂过高，也是高脂血症治疗的基础。
（1）饮食调节：适用于预防和治疗对象，其目的是保持合适的体重，降低过高的血脂，兼顾其他不健康的饮食结构，如限制食盐量等。饮食调节的方式是控制总热卡量，减低脂肪尤其是胆固醇和饱和脂肪酸的摄人量，适当增加蛋白质和碳水化合物的比例，减少饮酒和戒烈性酒。
（2）运动锻炼和戒烟。
（3）注意合并危险因素治疗药物对血脂的不利影响，如降压治疗中噻嗪类利尿药可能增高TC与LDL-C或TG，?阻滞剂可能增高TG和降低HDL-C。钙桔抗剂和ACEI对血脂影响较少。
（4）血浆净化疗法、基因疗法和包括部分回肠末端切除术、门腔静脉分流吻合术、肝脏移植术在内的外科手术疗法等也属于高脂血症的非药物治疗，但目前只是技术探索和尝试，因其技术的成熟程度和各自的其它局限性，指南不推荐应用这些治疗方法。
2．药物治疗：开始治疗的时间及药物种类的选择取决于血脂升高的水平及类型、有无动脉粥样硬化及其危险因素、对非药物治疗的反应和依从性等综合因素。可供选择的药物主要有以下几类：
（1）三羟基三甲基戊二酰辅酶A （HMG—CoA）还原酶抑制剂(他汀类)：他汀类降脂的作用机制目前认为是由于该类药物能抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶, 造成细胞内游离胆固醇减少, 并通过反馈性上调细胞表面LDL受体的表达, 因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强, 加速了循环血液中VLDL残粒和LDL的清除。国内现有5种他汀药物可供临床选用。
洛伐他汀，10—80mg每晚一次或每日分二次口服。
辛伐他汀，5—40mg每晚一次口服；
普伐他汀，10—40mg每晚一次口服；
氟伐他汀，10—40mg每晚一次口服。
阿托伐他汀2.5～20mg, 每晚顿服。
这5种制剂各自的降脂效果和防治冠心病的作用可能有所不同，但在某种剂量范围内，它们降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的疗效具有可比性。他汀类药物降低总胆固醇和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但并非呈直线相关关系，剂量加大1倍只能使TC和LDL-C进一步降低约6%，但不良反应则可能大大增加。他汀类药物的严重不良反应少见，常见的包括消化道反应、肝脏受损和肌病，用药过程中应注意监测。
（2）胆酸隔置剂：主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合, 因而阻碍胆酸的肠肝循环, 促进胆酸随粪便排出, 阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。同时伴有肝内胆酸合成增加，引起肝细胞内游离胆固醇含量减少，反馈性上调肝细胞表面LDL受体表达, 加速血浆LDL分解代谢, 使血浆胆固醇和LDL-C浓度降低。代表药物包括：考来烯胺，4—24g每晚一次或每天分二次口服；考来替哌，5—20g每晚一次或每天分二次口服。
（3）贝特类：能增强脂蛋白脂酶的活性, 加速VLDL分解代谢, 并能抑制肝脏中VLDL的合成和分泌。这类药物可降低TG22%-43%, ,并有不同程度升高HDL-C作用，但仅能降低TC6%-15%。其适应证是高甘油三酯血症或以甘油三酯升高为主的混合型高脂血症。主要药物有：非诺贝特，100mg每天3次或微粒型200mg每天一次口服；苯扎贝特，200mg每天3次或缓释型400mg每天一次口服；吉非罗齐，300mg每天3次或600mg每天二次，或缓释型900mg每天一次口服。
（4）烟酸类：烟酸的降脂作用机制尚不十分明确, 可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。此外, 烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性, 加速脂蛋白中甘油三酯的水解, 因而降低TG的作用明显。烟酸还具有降低胆固醇和升高HDL-C的作用。另外有人认为，烟酸是唯一能够降低LPa的药物。常规剂量下, 烟酸可使TC降低10%～15%, LDL-C降低15%～20%, TG降低20%～40%, 并使HDL-C轻度至中度升高。烟酸类的适用范围较广, 可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症和I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。主要药物包括：烟酸，由100mg每天3次渐增至1—3g／天口服。其常见不良反应为面红、皮肤瘙痒及胃部不适，但是缓释制剂的不良反应明显减少。阿西莫司，250mg每天l—3次口服。
（5）胆固醇吸收抑制剂：依折麦布（Ezetimibe），这是一种新型的调脂药，可与小肠壁上特异的转运蛋白NPC1L1结合，选择性地强效抑制胆固醇和植物甾醇的吸收，使肝脏胆固醇的贮量降低，从而增加血液中胆固醇的清除。单用可降低LDL-C 18%，对HDL和TG也有作用，该药不通过细胞色素P450系统代谢，不影响肝功能，无明显的药物相互作用，与他汀类的作用机制互补，两者合用比他汀类单药治疗作用更强，具有良好的安全性和耐受性。常用剂量：10mg/d。
（6）其他降脂药物：包括弹性酶、普罗布考、泛硫乙胺等， 这些药物的降脂作用机理不明确，临床应用较少。
（7）复方制剂：配伍合理的小剂量降脂药物组成复方，在发挥协同降脂作用提高疗效的同时，可减少单药大剂量应用产生不良反应的机会，而且方便患者服用。烟酸缓释片与洛伐他汀组成的复方制剂以及依折麦布与辛伐他汀固定剂量的复方制剂已获准在美国上市。
三、高脂血症的处理步骤：
1、血脂异常对象的检出。建议一般人群进行血脂检查在内的健康体检，包括来院就诊的血脂异常和心血管病易患人群；20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂；缺血性心脏病及其高危人群应每3-6个月测一次血脂；因缺血性心血管病住院的患者应在入院时或24小时内检测血脂。血脂检查的重点对象包括：(1)已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化性疾病者；(2)有高血压病、糖尿病、肥胖、吸烟者；(3)有冠心病或动脉粥样硬化疾病家族史，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者：(4)有皮肤黄色瘤者；(5)有家族性高脂血症者。
其他可考虑作为血脂检查的对象：(1)40岁以上男性；(2)绝经期后女性。
2、判断血脂水平及其类型。我国1997年《中国血脂异常防治建议》提出了中国人血脂分层诊断的切点（见表-1）。
表-1 血脂分层诊断切点
| 血清TC； mmol／L（mg／d1） | 血清LDL-C：mmol／L（mg／d1） | 血清HDL-C：mmol／L（mg／d1） | 血清TG：mmol／L（mg／d1） |
合适范围 | 5.20 (200)以下 | 3.12 (120)以下 | 1.04(40)以上 | 1.70(150)以下 |
边缘升高 | 5.23—5.69(20l—219) | 3.15—3.6l(12l—139) |
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升 高 | 5.72 (220)以上 | 3.64(140)以上 |
| 1.70(150)以上 |
减 低 |
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| 0.9l (35)以下 |
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根据流行病学调查发现，近10年来随着人们饮食结构和生活方式的改变，我国总体人群的胆固醇水平有所升高，所以即将发表的《中国成人血脂异常防治指南》将血脂分层切点也相应上调，TC<200 mg/dl为合适范围，200~239 mg/dl之间为边缘升高，≥240 mg/dl为升高。LDL-C<130 mg/dl为合适范围，130~159 mg/dl之间为边缘升高，≥160 mg/dl为升高。 TG 150 mg/dl以下为合适范围，150~199 mg/dl之间为边缘升高，≥200 mg/dl为升高。
如果首次检测发现异常则宜复查禁食12—14小时后的血脂水平，在判断是否存在高脂血症或决定防治措施之前，至少应有二次空腹血标本检查的记录。
3、根据临床上是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管病危险因素，结合血脂水平，全面评价，决定治疗措施及血脂的目标水平。
冠心病等危症是指非冠心病患者在10年内发生主要冠脉事件的危险与已患冠心病者处于同等的水平，新发或复发缺血性心血管病事件的危险大于20%，包括以下三种情况：（1）糖尿病，或（2）有临床表现的冠状动脉以外的动脉粥样硬化性疾病（缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病等），或（3）血压≧140/90mmHg或正在接受降压药物治疗，同时合并≧3项缺血性心血管病危险因素者。
高脂血症治疗用于冠心病的预防时，若对象为临床上未发现冠心病或冠心病等危症者，属于一级预防，对象已发生冠心病或冠心病等危症者属于二级预防，要区别一级与二级预防，并根据一级预防对象有无其他危险因素及血脂水平分层防治。防治措施中应以饮食治疗为基础，根据病情、危险因素、血脂水平决定是否或何时开始药物治疗。
4、分清原发性或继发性高脂血症，属后者则诊治其原发病。
5、无论是否进行药物调脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式。
6、根据血脂异常的类型和治疗所需要达到的目标，选择合适的调脂药物。
7、防治进程的监测。饮食与非调脂药物治疗后3-6个月复查血脂水平，如能达到要求即继续治疗，但仍每6个月至1年复查，如持续达到要求，每年复查一次。药物治疗开始后6周复查，如能达到要求，逐步改为每6-12个月复查一次，如开始治疗3－6个月复查血脂仍未达到要求则调整剂量或药物种类3-6个月后复查，达到要求后延长为每6-12个月复查一次，未达到要求则考虑再调整用药或联合用药种类。在药物治疗时，必须监测不良反应，包括肝、肾功能，血常规及必要时测定肌酶。
四、高脂血症的分层管理：
调脂治疗在预防动脉粥样硬化性疾病的产生、进展和并发症的发生中具有重要意义。动脉粥样硬化性疾病的风险层次不同，调脂治疗的益处和效价比也不一致，因此对于血脂异常的患者，应当根据风险层次，遵循指南，分层管理。干预的强度取决于心血管病发病的综合危险大小，干预的首要目标是LDL-C。
一）一级预防：一级预防的重点措施是改善生活方式，目的是减少长期（＞10年）和短期（≦10年）的冠心病危险性。治疗性生活方式改变是一级预防的基础，但对于某些高危患者因其LDL-C浓度高或因存在多项危险因素而需要考虑进行药物降脂治疗。降低LDL-C的目标值是依个体患冠心病的危险性而定，危险性愈高，LDL-C降低的目标值则愈低。一级预防人群又可分为无冠心病危险因子和有冠心病危险因子者两个层次，各层开始治疗性生活方式改变、启动药物治疗的血脂水平以及治疗应达到的目标值见表-2。
二）二级预防：该类患者也被分为两类，一类是冠心病或冠心病等危症者，他们的LDL-C水平应降至100mg/dL以下，另一类是冠心病的急性冠脉综合征或冠心病合并糖尿病的患者，我国即将问世的新指南将其定义为极高危人群，他们治疗后LDL-C的目标值应在80mg/dL以下（见表-2）。
表-2 血脂异常开始治疗标准值及治疗目标值
预防 级别 | 危险等级 | 生活方式改变开始值 | 药物治疗开始值 | 治疗达到目标值 | |||
LDL-C （mg/dl） | TC （mg/dl） | LDL-C （mg/dl） | TC （mg/dl） | LDL-C （mg/dl） | TC （mg/dl） | ||
一级 预防 | 无冠心病危险因子 | >140 >160 | >220 >240 | >160 >190 | >240 >270 | <140 <160 | <220 <240 |
有冠心病危险因子 | >120 >130 | >200 >200 | >140 >160 | >220 >240 | <120 <130 | <200 <200 | |
二级 预防 | 冠心病或冠心病等危症 | ≧100 ≧100 | ≧180 ≧160 | ≧120 ≧100 | ≧200 ≧160 | <100 <100 | <180 <160 |
冠心病加ACS或DM |
>100 |
>160 |
>100 |
>160 |
<80 |
<120 | |
注：ACS：急性冠脉综合征；DM：糖尿病。表中每格上排为我国1997年《血脂异常防治建议》中的推荐值，下排涂纹数值为即将发表的《2006中国成人血脂异常防治指南》推荐值，新指南同时明确界定了极高危人群，即冠心病加ACS或DM中任意1项者，并提出了此类患者开始治疗值和治疗目标值。
三）特殊人群高脂血症的防治：
1、儿童和青少年血脂异常：
以往认为高脂血症对健康的危害很少发生于儿童时期，而近来的大量研究表明，冠心病等动脉粥样硬化性疾病虽然在中年以后发病，但其动脉硬化性病灶却在儿童早期即已存在，血脂紊乱等危险因素在儿童期即可存在，并能加剧动脉粥样硬化发生发展的病理过程。因此应高度重视儿童和青少年血脂异常的防治。
儿童高脂血症的诊断目前尚无统一标准，今年9月海口会议后发布的国内专家共识推荐以下诊断标准：2岁以上小儿的合适水平是：TC<170mg/dl、LDL-C<100mg/dl；临界高值：TC 170-199mg/dl、LDL-C 100-129mg/dl、TG≧150mg/dl；高脂血症：TC≧200mg/dl、LDL-C≧130mg/dl；低HDL-C血症：HDL-C≤40mg/dl。
虽然高脂血症严重危害儿童和青少年的健康，但脂质广泛存在于人体中，是生命细胞基础代谢的必需物质，具有多种重要的生理功能，对于小儿生长发育具有极其重要的意义。因此对于这一特殊的群体，我们在防治高脂血症造成的健康损害时，要特别强调和关注各种干预措施的安全性。要特别注意以下几点：
1）提倡小儿高脂血症个体方案和高危人群策略，积极的治疗只针对那些很可能在成年期发生冠心病的高脂血症儿童。
2）以饮食干预为主。
儿童血脂水平与饮食关系非常密切，因此调整饮食可降低高脂血症患儿的血脂水平。饮食干预是基础，对儿童患者还可能是最佳选择。
饮食干预原则：广谱食物，以达到均衡营养；充足的热卡以保证生长和发育，并维持理想体重；推荐下述营养摄入模式：饱和脂肪酸产热小于总热量的10%，平均总脂肪产热不超过总热量的30%，饮食中胆固醇小于300mg/d。同时提倡戒烟戒酒、适量运动和心理平衡。
3）不可滥用降脂药物。
药物治疗的适应症是：10岁以上的儿童，饮食治疗6个月-1年无效，LDL-C 190mg/dl，或者LDL-C≧160mg/dl并伴有：（1）确切的早发冠心病家族史（55岁以前）；（2）同时存在两个或两个以上的冠心病的危险因素，并且控制这些危险因素的努力遭遇失败。
4）积极预防和治疗原发病。
对于继发性高脂血症首先是积极预防原发病的发生，如已发生则积极治疗原发病。
5）小儿高脂血症的治疗不能影响儿童生长发育。
6）加强监测。
除了疗效外，要特别强调安全监测，还要仔细地进行营养评价、生长发育判断和心理健康观察，定期随访。
7）强调对存在多个危险因素的儿童的识别。
2、老年人血脂异常：
高脂血症使老年人发生冠心病事件的可能性仍然存在，成年人的防治原则可用于老年人，但药物使用应注意剂量及副作用，降脂不宜过剧过急。
3、妇女血脂异常：绝经期前妇女除非有严重危险因素，一般冠心病的发病率低，故可用非药物方法防治，有多重危险因素及严重高脂血症者方考虑药物防治。绝经期后妇女高脂血症发生机会增多，冠心病危险性也增高，故应积极治疗。
4、糖尿病患者血脂异常：
糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，是冠心病的独立致病因素，糖尿病人群的心血管病死亡率至少是普通人群的三倍以上，与陈旧性心肌梗死患者相当，因此，在ATP III中明确将糖尿病视为冠心病的等危症，主张对糖尿病患者进行积极地降脂治疗。其主要内容包括：
1）饮食控制、适量运动，保持理想体重。
2）有效控制血糖水平。
3）应用降脂药物。糖尿病患者存在多种血脂异常，虽然TG升高和HDL-C降低更常见，但调脂治疗的首要目标仍然是降低LDL-C，首选他汀类调脂药物，LDL-C的目标水平与冠心病一样，应控制在100mg/dl以内。有研究显示，对糖尿病患者即使血浆LDL-C水平偏低，应用他汀类药物长期治疗，也可明显降低心血管事件。其次应升高HDL-C浓度。尽管烟酸是最强的升HDL-C的药物，但因其与他汀类药物合用会增加肌溶解的危险，而且恶化胰岛素抵抗导致高血糖，故烟酸类药物只能在必要时才使用，而且必须十分小心。最后是降低TG的浓度。
四）其它治疗靶标：
1、HDL-C：虽然LDL-C是降脂治疗的首要目标，他汀类药物广泛应用于冠心病的一级和二级预防显著降低了心血管事件和心血管性死亡，但仍有半数以上患者未能避免发生心血管事件，其中血浆HDL-C水平低下是其主要原因之一。临床和流行病学研究证实，血浆HDL-C浓度与冠心病发病危险呈独立的负相关。40％以上心肌梗死患者的主要危险因素为HDL-C低下。在APT III和我国的新指南中，将HDL-C＜40mg/dL 定为异常低下，是分析个体冠心病危险性时应予考虑的重要危险因素。
对低HDL-C患者，首要目标是降低LDL-C并达目标值，在LDL-C达标后，同样强调减轻体重，增加体力活动。 若低HDL-C与TG升高同时存在，次要目的是将非HDL-C达目标值。单纯低HDL-C时，可考虑采用升HDL-C的药物如贝特类或烟酸等，但主要是针对合并冠心病或冠心病等危症等高危患者。
2、TG：甘油三酯与冠心病的相关性虽存有争议, 但新近的研究结果趋向于支持血浆甘油三酯浓度升高伴随有冠心病发生率和死亡率明显增加，严重的高TG血症有致急性胰腺炎的风险。
对于高TG血症治疗的策略取决TG升高的原因和严重程度，首要目的仍然是降低LDL-C达到目标值。TＧ150-199mg/dL者，重点放在减轻体重，增加体力活动。TG200-499mg/dL者，非HDL-C成为治疗的次级目标，为了达到非HDL-C的目标值，需要应用药物。可采用增加降LDL-C的药物剂量，或加用烟酸或贝特类。如果TG≧500mg／dL，首要任务是通过降低TG来预防急性胰腺炎，可以选择贝特类或烟酸类。
3、LP-a：临床流行病学资料提示, 血浆Lp(a)升高是冠心病的独立危险因素。
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