第二十七章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药
考什么？
| 调血脂药和抗动脉粥样硬化药 | 1.调血脂药 | （1）他汀类药物的药理作用、作用机制、临床应用和不良反应 |
| 2.其他抗动脉粥样硬化药 | （1）普罗布考的药理作用与机制、临床应用及其不良反应 |
第一节 调血脂药
血脂是血浆或血清中所含的脂类，血脂分类如下：
注意：是调血脂药，而不是降血脂药。因为本类药物降低TC、TG、LDL、VLDL，而升高HDL。高脂蛋白血症分类（WHO建议分为六型）。
临床上简单分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症。
一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物
（一）他汀类
【药理作用与作用机制】
1.调血脂作用
具有明显的调血脂作用，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，而HDL-C略有升高。
胆固醇主要由肝脏合成，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）是胆固醇合成过程中的限速酶，能使HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）转换为中间产物MVA（甲羟戊酸）。
他汀类与HMG-CoA具有相似的化学结构，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，因而对羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶发生竞争性抑制，使胆固醇合成受阻。【又一个小三儿】
2.非调血脂作用
改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和抗血栓作用等，有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。
【临床应用】
1.动脉粥样硬化
杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症；还可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高TG血症疗效不显著。
【有关家族性高胆固醇血症知识的补充】
家族性高胆固醇血症：是一种常染色体显性遗传性疾病。发病机制是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常，导致体内LDL代谢异常，造成血浆总胆固醇水平和低密度脂蛋白-胆固醇水平升高。
纯合子:由相同基因的配子结合形成的合子发育成的个体。如AA、aa 。
杂合子:由不同基因的配子结合形成的合子发育成的个体。如Aa 。
家族性高胆固醇血症分为纯合子家族性和杂合子家族性两种类型:
| 分型 | 发病年龄 | 发病率 | LDL受体数目 | 血浆TC | 血浆LDL-C |
| 纯合子家族性高脂血症 | 10岁以前 | 1/100万 | 缺失 | 较正常人高6～8倍 | 增高特明显 |
| 杂合子家族性高脂血症 | 30岁以后 | 1/500～1000 | 减少一半 | 较正常人高2～3倍 | 增高不明显 |
2.肾病综合征：对肾功能有一定的保护和改善作用。
3.血管成形术后再狭窄：对再狭窄有一定的预防效应。
4.预防心脑血管急性事件：增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。
5.其他应用：用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。
【不良反应】
有胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高，偶见肌酸磷酸激酶升高、偶有横纹肌溶解症等。
他汀类药物临床应用的比较
| 药物 | 临床应用 |
| 洛伐他汀 | 中度高胆固醇血症 |
| 辛伐他汀（舒降之） | 长期应用，在有效的调血脂的同时，显著延缓动脉粥样硬化病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生 |
| 阿托伐他汀 | 降TG作用较强，大剂量对纯合子家族性高Ch血症也有效 |
| 普伐他汀 | 除降脂作用外，尚能抑制单核一巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有抗炎作用，能通过抗炎作用减少心血管疾病。急性冠脉综合征早期应用能迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。 |
（二）胆汁酸螯合剂——考来烯胺【前后联系】地高辛中毒时的解救。
【药理作用与作用机制】
考来烯胺进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。
①被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类的吸收；②阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；③由于大量胆汁酸丢失，肝内胆固醇经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸；④由于肝细胞中胆固醇减少，导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强；⑤大量含胆固醇的LDL经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL水平降低。
【临床应用】
适用于Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、杂合子家族性高脂蛋白血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效（有效的是：大剂量阿托伐他汀）。
对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用（贝特类、烟酸）。（为什么？——Ⅱb型的VLDL和TG升高是考来烯胺无法解决的）
【不良反应及注意事项】
由于本药的剂量较大，又有特殊的臭味和刺激性，少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等，还可出现短时的氨基转移酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。大部在两周后可逐渐消失；若便秘过久，应停药。
二、主要降低TG（三酰甘油）及VLDL（极低密度脂蛋白）的药物
（一）贝特类
氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特。
【药理作用与机制】
1.调血脂作用
主要降低血浆TG、VLDL-C，对TC和LDL-C也有一定降低作用，并能升高HDL-C。
调血脂的作用机制：
①抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL；
②增强LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速CM（乳糜微粒）和VLDL的分解代谢；
③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运；
④促进LDL颗粒的清除。
2.非调血脂作用 有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用，共同发挥抗动脉粥样硬化效应。
【临床应用】
主要用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。
【药物相互作用】
●与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。
●与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。
（二）烟酸类
烟酸
【药理作用特点】
大剂量能降低血浆TG和VLDL，降低LDL作用慢而弱。若与胆汁酸螯合剂合用，疗效增强。若再加他汀类作用还可加强。能升高血浆HDL。
烟酸的调血脂作用机制，可能与其降低cAMP（环磷酸腺苷）的水平有关。使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解放出FFA（游离脂肪酸），肝脏合成TG的原料不足，则难以进一步合成和释放VLDL，继而LDL来源减少。
【临床应用】
广谱调血脂药，对多种高脂血症均有一定效应，对Ⅱb和Ⅳ型最好。（为什么？升高的就是TG和VLDL）
适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症。
不良反应：常有皮肤潮红及瘙痒等，消化道症状，加重或引起消化道溃疡，长期应用可致皮肤干燥、色素沉着或棘皮症。
药物调血脂作用与临床应用比较
| 药物 | 调血脂主要机制 | 临床主要应用 |
| 他汀类 | 抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，阻滞胆固醇合成，主要降低LDL-C、TC。 | 高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症 |
| 考来烯胺 | 与胆汁酸结合，阻滞胆汁酸肝肠循环和反复利用，降低TC、LDL-C。 | Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症 |
| 贝特类 | 抑制乙酰辅酶A羧化酶,主要降低TG、VLDL。 | 高TG血症、Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症 |
| 烟酸 | 降低cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，主要降低TG和VLDL | 高脂血症，对Ⅱb和Ⅳ型最好，混合型高脂血症。 |
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