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即便成功送走了新冠病毒，今年天气转冷后我们的呼吸道也没过上几天好日子。甲型流感病毒和肺炎支原体轮番来轰炸，引发秋冬季的流行性感冒和支原体肺炎大流行。（别混淆啊，支原体是介于细菌与病毒之间的病原微生物，可不是什么“新冠病毒的新变异”）
研究表明，不管是流感还是新冠肺炎，病毒性呼吸道感染对“糖”十分偏爱。当然，这里的糖是指高血糖，1型和2型糖尿病有一个十分显著且至今无法解释的神秘现象，便是对呼吸道感染的易感性增加甚至出现致命性肺部感染。
近日，一篇发表在顶刊《自然》的论文，首次揭示糖尿病患者易感病毒性呼吸道感染的机制，原来高血糖会打压我们肺部免疫哨兵的战斗力[1]。
肺部的免疫哨兵——树突状细胞具有捕捉、处理和呈递病原体抗原的能力，可以提着抗原前去肺引流淋巴结（dLN）唤醒T细胞，帮助我们抵抗流感。而以色列魏茨曼科学研究所的Eran Elinav团队发现，血糖对肺部树突状细胞具有关键的调节作用，高血糖会导致树突状细胞的表观遗传学发生改变，从而引起免疫功能障碍，削弱高血糖小鼠对病毒性呼吸道感染的免疫抵抗能力。
据统计，全球糖尿病患者人数从1980年的1.08亿逐步攀升，如今已经超过5亿，2045年预计将增至7.85亿[2]。糖尿病带来的疾病负担日益提升，病毒性呼吸道感染那边儿又层出不穷地整些幺蛾子，它们之间的玄机，很有必要去探探了。
Eran Elinav团队首先在小鼠实验中发现，与非糖尿病小鼠相比，1型或2型糖尿病小鼠在感染流感病毒等肺部病原体后，病原体无法得到及时清除，死亡率更高、肺部病毒载量更高、肺部免疫细胞浸润减少，T细胞、B细胞介导的适应性免疫反应严重缺陷。
使用胰岛素补充治疗来降低血糖可以逆转，帮助感染流感的糖尿病小鼠提高病毒清除能力和生存率，改善免疫反应和控制肺部损伤。
糖尿病加剧小鼠肺部感染（Ins：胰岛素治疗）
问题到底出在哪里？
随后，Eran Elinav团队利用单细胞RNA测序等技术，对150000多个小鼠肺部细胞进行分析，对比糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠之间的差异表达基因。
结果显示，感染流感病毒后，糖尿病小鼠的多个肺部树突状细胞亚群基因表达异常，尤其是cDC1亚群，是糖尿病小鼠肺部中受损最严重的免疫细胞。
结合体外培养实验，研究者们发现，这些肺部树突状细胞在糖尿病小鼠体内或高葡萄糖培养环境下（50mM），细胞活性没有改变，但是与抗原提呈相关的基因表达下调，抗原提呈能力降低，诱导T细胞免疫激活的能力被直接高糖条件抑制。
树突状细胞与免疫激活相关的基因表达被高糖抑制
当注射药物以特异性耗尽其体内的树突状细胞时，糖尿病小鼠抗病毒免疫力不会进一步受损。另一方面，如果野生型小鼠接受来自感染流感的糖尿病小鼠的肺部树突状细胞，则可以检测到其肺部在非感染情况下适应性免疫反应减弱，感染流感时病毒清除能力下降。
以上结果表明，肺部树突状细胞是连接高血糖与流感易感性的关键一环。
血糖，和代谢总是能挂上勾。
确实如此。进一步研究表明，高血糖能够通过改变代谢过程来调控肺部树突状细胞的功能。
具体来讲，高血糖条件下，肺部树突状细胞中葡萄糖分解转化为乙酰辅酶A的代谢通路增强，结果引发过度组蛋白乙酰化，细胞染色质经表观修饰后发生改变，从而树突状细胞与免疫功能相关的基因表达受损。
组蛋白乙酰转移酶抑制剂（氢化白果酸，ANA）可以部分挽救树突状细胞的过度乙酰化及其对T细胞免疫的影响，接受组蛋白乙酰转移酶抑制剂治疗的糖尿病小鼠在感染流感病毒后，病毒清除能力提升。
组蛋白乙酰转移酶抑制剂可以部分挽救高血糖引起的抗病毒免疫缺陷
总之，这项研究首次解释了糖尿病患者更容易受到呼吸道感染，与高血糖破坏肺部树突状细胞的功能相关。
Eran Elinav表示[2]，这项研究结果强调，对糖尿病患者来说，特别是在病毒性肺部感染期间，严格控制血糖非常重要，通过胰岛素降低高血糖或可改善抗病毒免疫功能。
而对于血糖水平无法得到有效控制的糖尿病患者，使用药物针对树突状细胞的过度乙酰化进行干预，可能有助于改善高血糖引起的免疫功能障碍，减轻甚至预防严重肺部感染；还可以通过吸入的方式来实现局部给药，以最大限度减少副作用、提高有效性，这些都值得展开进一步的临床试验[2]。
参考文献：
[1]Nobs, S.P., Kolodziejczyk, A.A., Adler, L. et al. Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06803-0
[2]https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/why-people-diabetes-are-more-prone-respiratory-risk
本文作者丨张艾迪
