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“砒霜治白血病”世纪悬案

阅0转02018-04-13

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“砒霜治白血病”疗法的半世纪发明人争议,折射出中国科研专利在厘清知识产权上任重道远。(农健/图)


全文共7431字,阅读大约需要17分钟。


  • 如同青蒿素,这一有关砒霜的“哈尔滨方案”早已世界瞩目。它的出现,使一种复发程度最高的致命白血病,临床治愈率跃升至90%以上。“这项成就已达到角逐诺贝尔医学奖的水平”。


  • 然而半世纪纠葛难清。两度申报国家科学技术奖均被撤,专利唯一发明人被多方质疑,知识产权官司从地方法院打到了最高院。


  • 南方周末记者试图还原这一历史公案,不惟断是非,更在呼吁,应对科研专利建立更为完备的披露、登记、纠纷协商调解和法庭裁决方法。


本文首发于南方周末


这是被认为继青蒿素之后,最有可能冲击诺贝尔科学类奖项的中国科研成果,却因发明人争议,不仅两度从国家级大奖评选中撤下,甚至专利权官司打到了最高人民法院。


这一俗称“砒霜治疗白血病”的癌症疗法,早已世界瞩目。据《新英格兰医学杂志》等报道的大型临床数据表明,它的出现,使一种复发程度最高的致命白血病,临床治愈率跃升至90%以上。


然而,自其诞生至今近半个世纪,到底是哪些人发明了这一疗法,又是谁将其制作成药,依旧是一场旷日持久的公案。


2018年3月23日,“治疗急性早幼粒细胞白血病的特效药亚砷酸注射液的发明”第3次出现在国家科学技术奖受理项目名单上。这段陈案再掀波澜。


事实上,自2016年起,南方周末记者就陆续收到海内外学者的异议材料,争议之多,实属罕见。


这段公案的相关人有的已离世,现存人员也垂垂老矣。“我也快70岁的人了,这段历史,再不说就来不及了。”熟悉这段历史的哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军感慨道。

1


墙内开花墙外香


砒霜治疗白血病,是哈尔滨医科大学(以下简称哈医大)校史中最值得夸耀的一笔。


1970年代初,哈医大数名药物研究者、临床医生在走访中,偶然发现了一味治疗癌症的良方,挽救了不少命悬一线的病人。哈医大由此开始探索。他们运用了现代医学的诊断进步,同时参考西方砷剂治疗白血病的历史经验,最终准确找到了砷剂治疗最有效的白血病亚型——急性早幼粒细胞白血病(APL)。


此后,利用亚砷酸(三氧化二砷,即俗称砒霜的水溶物)注射液的联合靶向治疗,将这种致命白血病,变成了高度可治愈的疾病。


不过,和许多科研成果一样,这一疗法直到21世纪受到海外认可后,才进入公众视野。


与此相关的奖项接踵而来。


2012年,中国工程院院士王振义和中国科学院院士陈竺在美国领取了圣捷尔吉癌症研究创新成就奖;2015年,哈医大教授张亭栋获香港求是科技基金会颁发的年度“求是杰出科学家奖”;2016年,美国血液学会赞誉这一工作是“实验室到临床转化医学概念的遗产和框架性成果”,并授予陈竺欧尼斯特·博特勒奖;2018年2月,瑞典皇家科学院将舍贝里奖授予陈竺等3人,表彰他们“阐明急性早幼粒细胞白血病的分子机理并开创革命性疗法”。


“这项成就已达到角逐诺贝尔医学奖的水平。”北京大学生命科学学院教授饶毅曾给出极高评价。不少业内人士也预测,这一疗法很可能斩获诺奖。而就在2018年,多个消息源告诉南方周末记者,该项目正在联络诺奖得主推荐候选,诺奖委员会也开始着手考察。


但在国内,这一疗法却长期未得到与之匹配的“学术地位”。近半个世纪以来,除了2001年国家自然科学二等奖还算“拿得出手”,其他只获过一个省级科技进步二等奖、两个企业颁发的奖励。


事实上,在国内,砒霜疗法发明人争议自1990年代便开始。先是在哈医大内部,再到法庭上。尽管最高法于2009年对诉讼有过判决,但并未回答发明人争议。如今,在网上搜索“砒霜治疗白血病发明人”,答案五花八门,包括不同的人物报道、学术文章、博客评论,以及不同人因该研究获奖的消息。


越来越多的学者发现,这一疗法背后隐藏着一些不为人知的故事。


王进博士是这段历史较早的实地调查者。1997年,他加入美国派拉蒙投资公司,当时派拉蒙希望购买砒霜项目的海外权益,从而将这一药物在美国上市。王进的一项重要任务是代表投资方对哈尔滨医科大学附属第一医院(以下简称哈医大一院)进行尽职调查。


四年多的实地走访后发现,除了上述获奖人名单之外,这一疗法背后还有更多名字需要铭记。他们是(按首字母排序):


韩太云,哈医大一院原药剂科药师,已故;


金镇敬,哈医大一院原检验科医生,后调入血液内科;


李树友,哈医大一院原儿科医生;


孙鸿德,哈医大一院原中医科医生;


徐静肃,哈医大一院原检验科主任,已故;


张鹏,哈医大一院原血液内科主任;


张佐,哈医大一院原药剂科主任;

……


这些药师和医生在1970年代就开始陆续发表相关论文,但研究成果却没被西方重要文献引用。很多英文文献都将这一疗法的发现定为1992年甚至1996年。因此,哈医大的原创贡献,直到大约20年后才被外界所知。


韩太云儿子韩洪泽对南方周末记者回忆,药物早期发现时,中国正处在“文革”年代,“个人署名的文献报告不被鼓励,大家也不在乎名利和第一作者”。


“那个年代,知识分子越保守越安稳。”王进在走访当事人后发现,大部分参与的研发者对知识产权不够重视。


日后的纠纷,就此埋下伏笔。

2


谁最先主导研发


在复杂的纠纷与争论中,备受质疑的是张亭栋的个人贡献。


3次国家科学技术奖的申报中,哈医大一院终身教授张亭栋、院长周晋位列“主要完成人”前两位。同时,张亭栋是哈医大一院申报“癌灵注射液”(砒霜疗法商品名)专利的唯一发明人。


“张亭栋年事已高,不方便接受采访。”2018年3月22日,哈医大一院宣传科负责人婉拒了南方周末记者采访,并推荐了一篇《从民间偏方到国家二类新药》的文章,“这篇文章医院审核过,药物发明的来龙去脉说得很清楚”。


按照该文表述,1971年,在得知民间秘方的消息之后,时任黑龙江省中西医结合学会理事长张亭栋被任命为专家组组长,带队“采风探秘”。


下乡考察回来后,张亭栋很想在“血癌”上打开缺口。为此,他将原方分成两组做体外抑瘤试验。“在已故药剂师韩太云的帮助下,张亭栋大胆创新,将砒霜提纯,最终精制成亚砷酸注射液。”文章援引周晋的话称。


不过,一些相关人则向南方周末记者讲述了另一个版本。


1970年左右,哈医大一院赴黑龙江省林甸县巡回医疗。哈医大一院原普外科医生赵廷忠,偶然发现一位他以前放弃治疗的食道癌晚期患者病情竟得到极大改善。这件事引起同行药师韩太云注意,经确认,该患者服用了一个由蟾毒、轻粉(氯化亚汞)和红矾组成的民间验方。


不久,韩太云等人便研制成了三氧化二砷与氯化亚汞含量100∶1的注射液,制成肌肉与静脉注射液,并用研发之日的日期,将该药命名为“713注射液”,也称“癌灵1号”注射液。“这在哈医大是人尽皆知的事实。”韩洪泽及多位哈医大人士说。


他们认为,包括韩太云在内的药剂科药师对药物的研制和工艺改进贡献最大,是韩太云把这一疗法从民间药方制成西药剂型的注射剂,并做了许多动物实验,这一切和张亭栋并无关系。


在韩洪泽提供的一份电话录音中,时任药剂科主任张佐告诉韩洪泽,“院长通知药剂科做这个药,由我召集,你父亲(韩太云)是头一名。”


据韩洪泽和多位老人向南方周末记者回忆,在韩太云等人发现民间验方和研制出“713注射液”期间,张亭栋“根本不在哈医大”,因其1969年被下放到五七干校,直至1972年10月才调回。


“张亭栋没有这个条件和想法去分拆药物组分,作为临床医生,他的关注点和擅长是如何用药治好他的病人。”现居美国的韩太云原同事姜元福说。


因为长期在砷汞暴露和苯弥漫的环境下工作,韩太云已于1988年去世,英年58岁。而在那段时间,哈医大一院中草药研究室先后有三位药剂师去世。


“他们是程丽珍、侯国平和我父亲。前两位同事刚过四十岁。”韩洪泽说,至今药剂科当时参与研发人员回忆起他父亲苯中毒后仍带病工作的情景,还无限感慨。

3


重要论文藏真相


1973年,第一篇重要的论文发表了。


张亭栋作为第一作者,和张鹏飞、王守仁、韩太云等4人在《黑龙江医药》署名发表癌灵注射液(后称“癌灵1号”)治疗6例慢性粒细胞性白血病病人的论文。这是国际上最早临床应用“癌灵注射液”的文章。


“我了解的是,这篇文章的临床研究是当时普内科主任、血液病专家关继仁主持,由王守仁医生负责的,我父亲负责药物部分,与张亭栋无关,他是该项研究近结束时回到哈医大的。”韩洪泽说。这与多位当事人的陈述比较吻合。


当时,急性白血病还没分出APL亚型,后来医生才知道病人是APL。这也启示1990年以后用“癌灵1号”试治APL。


在“癌灵1号”面世之后,哈医大一院普内科血液组、中医组、儿科等科室均在临床使用。南方周末记者在调查中发现,张亭栋带头主持了中医科临床工作,这一点并无太多争议。1970年代,张亭栋所在的普内科中医组曾召集过一次会议,希望通过中西医结合申请科研经费。原儿科医生李树友用“癌灵1号”治好了多例儿童白血病,也被邀请到会分享经验。他告诉南方周末记者,“当时,张亭栋他们也在用,效果不错。”


争议在于,张亭栋是否参与了具体工作。


哈医大一院原检验科医生许淑华透露,中医科具体的临床工作由张亭栋手下的医生完成,“他(指张亭栋)可以说一个病例都没有”。此外,临床观察药物是否有效,实验数据由检验科提供。


“张亭栋是领导,署名在前面。”在和王进数小时交谈中,原中医科医生孙鸿德愤愤不平。


王进和张亭栋见面多次,旁敲侧击问起过“癌灵1号”注射液的发明过程,但张没有提供参与制剂研制的证据;请他提供患者资料,也总是以“记不清”“搬家资料丢失”作答。


药物发明过程中还有两个极其关键的步骤:一是明确“癌灵1号”复方中,砒霜才是治疗白血病的有效成分,而无需轻粉(氯化亚汞);二是确定APL为主要适应证。


1973年后,张亭栋又和多人共同署名发表了多篇论文。其中,1979年《癌灵1号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病》被认为是关于“癌灵1号”的代表性论文,张亭栋等人明确提出“癌灵1号”的有效成分为三氧化二砷,也明确表示“我们初步体会早幼粒型效果最好”。


哈医大承认,该项目成果是几代人的共同荣誉,学校充分认可未署名人员做出的贡献,但张亭栋在上述关键步骤中发挥了“主导作用”。饶毅等人也依据论文认为,张亭栋是发明的关键人物。


但随后,2013年2月,中药药理学家、中国工程院院士李连达在科学网发文,依据张亭栋发表的这些论文,可以得出结论:他没有对三氧化二砷进行过研究(包括药剂、药理毒理学及临床研究);只对复方“癌灵1号”的全方进行过长期的临床观察。那么,他是如何首先确认三氧化二砷是治疗APL的有效成分?


张鹏也认为,张亭栋等人的论文中,急性粒细胞白血病的完全缓解率(患者症状及各种检查指标都正常或接近正常)只有26%左右,低于当时常规化疗的完全缓解率,“即使文章中提出三氧化二砷是治疗APL的特效药,因为没有切实依据,无法引用”。


上世纪八九十年代,临床使用的“癌灵1号”复方含砒霜砷剂和轻粉汞剂,去除原方中的干扰成分,成了药物发明的另一关键步骤。谁对这一环节贡献最大,答案也各式各样。


据韩太云一位老同事回忆,韩太云去世前,曾在一次科室业务会议时提出去掉氯化亚汞的建议,因为一方面氯化亚汞难溶于水,另一方面他们当时的三氧化二砷是从红矾里提取,提取过程很麻烦,不如直接采用三氧化二砷试剂。


张鹏则认为,直到自己在1992年1月试验时,才真正判定起效的成分只有砒霜,需要去掉氯化亚汞。


从1992年开始,张鹏团队首次将三氧化二砷单体直接同APL单病联系在一起,并从1995年6月开始,在国内外首先发表了3篇论文。这被认为是最接近规范化临床试验所取得的单药治疗及随访结果临床论文。


“如果把亚砷酸注射液的发明当作一场球赛,张鹏的研究相当于临门一脚,把球踢进了球门,功不可没。”身居美国的中西医师李永明博士持续关注这一争议和历史真相。在他看来,这场集体发明,张鹏发挥的作用最大,但也是唯一没有获得公正评价的人。

4


技术改进大于原创发明?


1995年8月,哈医大一院为“癌灵注射液”申请专利。出人意料的,张亭栋成为唯一的发明人,矛盾由此彻底激化。


张鹏不服,接连给国家知识产权局写了数封申辩信。最终,院方签字立据,承认“张鹏教授是亚砷酸(三氧化二砷)注射液的主要发明人之一,其他发明人待以后由国内专家及法律确定”,但依然没有将其添加进专利发明人。


张鹏告诉南方周末记者,张亭栋和自己的关系向来很好,甚至几次劝说自己去中医科。但自从1995年张亭栋申报专利后,俩人就不再来往。


代表投资方到中国洽谈合作时,王进也隐隐觉得,专利发明人的选定似乎有院方的刻意安排。“我问过哈医大一院,但院方没有给我解释。”王进告诉南方周末记者。


1995年10月,时任院长王桂照、张亭栋和陈竺前往美国申请三氧化二砷专利。由于申请人与事实发明人不符,专利被拒3次,直到2004年4月才获授权。


哈医大的成果一经发表,很快得到瑞金医院上海血液学研究所的重复验证,他们还研究了药物作用的细胞与分子机制、药代动力学与安全性等。1996年,美国《血液》杂志报道了张亭栋和上海团队的重要成果。“哈尔滨方案”从此走向世界。


也就在这一年,张亭栋和时任上海血液学研究所所长陈竺一起前往美国参加血液病年会,陈竺第一次向外界介绍张亭栋,“大家记住,在砷剂治疗白血病的道路上,请不要忘记这位同样来自中国的中医专家,正是他的发现,才有了今天的成就。”


但在李永明看来,尽管药物的机理研究和技术改进对提高临床疗效也十分重要,但同原创发明并不能混为一谈。“谁发明了砒霜治疗白血病,是问谁首先创新出使用砒霜治疗白血病这个独特的疗法,而不是指谁改进了砒霜疗法,更不是指谁推广或扩大了这个发明的知名度。”

5


公示期反对信引关注


李永明与当事人不存在利害关系,但2016年度国家科学技术奖初评结果公示后,他还是向国家科学技术奖励工作办公室(以下简称奖励办)提出了异议。和韩洪泽、张鹏一样,他反对将周晋列为主要发明人。


“周晋是现任的哈医大一院院长,1958年出生,我父亲在研究713注射液时他还在读小学,怎么和药物的发明扯上关系?”韩洪泽不解。


韩洪泽是最激进的抗议者之一。2015年,久居海外的他偶然看到张亭栋在香港获得“求是奖”时感言,“我这一生只做了这一个药”,这让他开始为父亲正名:“只想给父亲一个交代。”


2016年公示后,奖励办收到了海内外4名实名反对人士的来信。该办要求推荐单位黑龙江省科技厅核实。此后,黑龙江省科技厅对异议信中提到的国内部分知情人进行了电话调查。


南方周末记者掌握的一份异议调查情况报告显示,推荐单位哈尔滨医科大学答复称:周晋在亚砷酸推广应用和毒性防治等方面做出了杰出贡献,发明了亚砷酸口服缓释颗粒,开发了新的给药方式,达到高效、低毒。


李永明认为,无论是静脉滴注还是缓释给药,都只能算作技术改进,而不是原创发明。“这些技术美国早在1930年代就报告了,现在还在申请发明一等奖,简直就是笑话!”


科技部显然也不完全认可哈医大对异议情况的调查报告。奖励办认为:该项目成果研发历史较久、完成人争议较多且情况复杂,并在海内外有一定关注度,评审结果可能产生较大的社会影响。推荐单位目前的调查意见依据不充分、有些事实还不清楚,建议对该项目中止评审补充调查,待异议充分调查核实完毕后,再提交评审。


马军向南方周末记者透露,在2016年的评审环节,多达17位专家投下了反对票。2017年依然因如上争议申报无果。


在2018年的第3次申报中,哈医大一院中医教研室主任张亭栋、院长周晋依旧位列“主要完成人”前两位。但与前两次不同,名单上新增了4个名字——陈竺、韩太云、张佐、单宏丽。


尽管父亲韩太云榜上有名,但在看到名单之后,韩洪泽再次将异议材料寄了出去:名单中依然有他坚决认定不是“发明人”的名字。


据马军介绍,在2018年申报时,哈医大希望把马军列入主要发明人名单。尽管马军的团队运用砒霜疗法超过8000例,数量全球第一,但他觉得自己和“发明”没有关系,坚决不同意。


张鹏告诉南方周末记者,2017年,哈医大也曾找到他。但他提出底线——不与其他院校分享这份成果,自己必须是第一作者,并将科室另两位研究者加入。不出意料,他落选了,“如此申报,我反倒坦然”。


现居加拿大的李树友听说“全院职工对名单议论纷纷”。多次用亚砷酸注射液治疗白血病的他也看不明白:“做了一点后续工作就算原创发明,于情于理说不通。”

6


纠纷戳痛知识产权软肋


不少诺奖背后,都有知识产权争议的故事。比如,美国瓦克斯曼(Waksman)教授在发现链霉素并于1952年获诺奖后,随之而来的不仅仅是荣誉,还有长达半个世纪的师徒发明权之争。尽管诺奖评奖委员会并未修改获奖人,但美国《科学家》杂志于2007年发表的纪念链霉素发现文章中,将Waksman的学生Schatz也列为共同发明人。


“肯定青蒿素和砒霜疗法中代表人物的工作,不仅对于他们个人有意义,而且能刺激国际医药界感兴趣用传统药物寻找全新化学结构的药物、发现已有化合物的新用途。”饶毅等人在经过对史料的研究和甄别后认为。


和已获诺奖的青蒿素类似,三氧化二砷也是从中药中提取出来的,这两项工作用事实表明了中药的巨大潜力。他们在研究中所使用的乙醚提纯、分离晶体以及分组分做临床试验、动物毒性试验、针对特定的白血病类型等,使用的都是现代科学方法。


然而,知识产权保护薄弱是当时原创药物的一大软肋。20年前,王进代表投资方到中国做专利尽职调查时,遇到的第一个难关是,专利尽管在中国已授权,但专利权利太窄,基本没有保护力度。因此,国外接连申请了多项专利,制剂专利和给药方式可以在不侵权的条件下,做出更好的制剂。


他分析,这样的结局主要是国内缺乏专利保护意识和经验,上世纪七八十年代就大量披露试验结果所致。


另一个问题是,哈医大一院内部对专利发明人有长期纠纷和矛盾。王进介绍,在美国,重要创新成果发表前会向学校技术转让办披露和登记,同时确定主要贡献者和发明人,即使有跨界跨校合作,也会有协商和协调发明权归属。“争议部分会通过知识产权法庭及专业律师解决,发明人需要拿出原始资料、实验数据,否则专利即便拿到也可被判无效。”


王进建议,在发明创造已成气候的当下,中国完全可以借鉴西方经验并结合国情,制定各自的披露、登记、纠纷协商调解和以后法庭裁决方法。科研工作者要有知识产权保护的意识,学校、研究所、医院和公司必须建立内部管理机制体系,雇佣专业人才,做好内部知识产权和外部协作的合规性管理,避免类似问题频繁发生。


2009年,孙鸿德就专利权起诉哈医大一院和张亭栋,官司从黑龙江地方法院打到了最高人民法院。虽然仍未回答发明人争议,但判决书证言显示:孙鸿德确实曾参与“癌灵1号”剂型及处方组成的改进(孙鸿德曾提出过取消轻粉)及治疗白血病工作。


王进后来听说,因为专利权争议,年逾八旬的孙鸿德被气得中风,行动、说话都不利索了。2018年3月29日,南方周末记者按照判决书上的地址找到孙鸿德在北京的住所,多次敲门但无人应答。


就连张亭栋也多年未在公开场合露面了,最近的一次还是2011年参加GSK生命科学杰出成就奖颁奖。


将近50年了,时间久到足以使一代人老去。多位参与者已经去世,其余的也都到了耄耋之年。姜元福和许淑华夫妇现居美国,金镇敬和李树友退休后被马军返聘,现居韩国和加拿大。对于他们中的绝大多数而言,获奖也好,不获也罢,都已是“寂寞身后事”,即使可能会有的现世声名,也与他们无干。


随着搬迁、人员病故,记忆正在一点点断裂。韩洪泽和王进都有这种顾虑,再不弄清这笔“糊涂账”,就来不及了。


2015年,韩洪泽给还在国内的两位当事人通电话,却发现对方听力衰退到连沟通都异常困难。放下电话,他嘀咕,“得抓紧了。”

来自:alayavijnana  > 生活时尚
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