在2020年3月21日的首场“瞭望新锐谈”公益直播活动中，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、大连医科大学附属第二医院王嘉教授等三位专家分享了“乳腺癌新辅助治疗”的证据和观点。本文总结下半场王嘉教授的报告内容及三位专家的讨论问题。
新辅助疗效评估，MRI是否必须
较早的回顾性分析显示MRI评价新辅助治疗后pCR的敏感性和特异性差异较大（2008、2010、2012年）。影响MRI敏感性的因素包括肿瘤退缩模式、弥散性病灶、未行增强MRI等。MRI结合钼靶检查对不伴有DCIS的肿瘤可提供合适的pCR观察效果。
2018年一项来自日本的研究显示单用MRI，临床完全缓解（cCR）的阳性预测值为79.4%，而MRI结合彩超检查阳性预测值可达86.8%，尤其在ER-、HER2 者可达98.1%。同年的另一项日本研究表明肿瘤的退缩模式与生存具有相关性，新辅助治疗后MRI评估结果为向心性退缩的Luminal型患者DFS较非向心性退缩者更好，也就是说MRI下肿瘤呈向心性退缩是Luminal型患者DFS和OS的独立相关因子。个人认为这一研究结果对未来开发Luminal型乳腺癌新辅助治疗优于pCR的疗效评价指标提供了开创性的思路。
MRI评价新辅助疗效虽存在医疗机构差异，但是较其他检查客观准确，尤其在评价TNBC和HER2阳性乳腺癌新辅助疗效中更准确。此外，也有研究证实，MRI结合查体和超声、第二眼超声的应用，可以进一步提高评估的准确性。目前尚缺乏对DCIS成分、弥散、多发病灶的有效检查手段，PET有更早期评价疗效的优势，但对小病灶的评价效果仍不足。
结合中国的实际情况来看，《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》认为如对患者行新辅助治疗，超声和钼靶评估是不可或缺的，仅61%的专家认为接受新辅助化疗的患者需常规行乳腺MRI，但是99%的专家认为对以降期保乳为新辅助治疗目的的患者需要常规推荐乳腺MRI，且MRI评估间隔同样为每2个疗程。
小结：新辅助治疗前的评估，彩超、钼靶不能少；新辅助治疗中的评估，旨在保乳者建议每两周期MRI评估一次，不保乳者也并非必选MRI。
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新辅助病理评估，尚待统一标准
规范的影像学和病理学评估是新辅助治疗的基础及实施的保障。《乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识（2015版）》发布距现在已经5年时间，新版新辅助治疗病理诊断专家共识也将在近期发布，我们对此充满期待，能够进一步规范我国乳腺癌新辅助病理评估操作。
上半场中，徐莹莹教授已经探讨了pCR的定义。MD.Anderson的研究表明淋巴结阴性患者中，乳腺原发灶是否存在DCIS的残留与患者的DFS和OS不相关，佐证了将pCR定义为“乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性”的可靠性。
Eric Winer教授曾在解释pCR与长期生存的关系中指出，若新方案带来的pCR提高主要源自既往30%的复发者，那么这种pCR的改善会带来更好的DFS获益。然而，目前pCR作为新辅助替代终点仍存在一定的局限性，比如只适用于临床完全缓解（CR）的患者，存在个体和系统差异，Luminal型与DFS、OS的关联性较弱，新辅助与辅助试验结果不一致（如NeoALTTO和ALTTO试验）。其他的新辅助病理评估系统还包括如下几个。
Miller-Payne分级系统是一种针对细胞密度变化的五级分类方法，通过新辅助前后标本配对检查，对治疗后肿瘤细胞减少的比例进行分级。1级表示肿瘤细胞数量总体上无减少，2级为肿瘤细胞减少不超过30%，3级表示为肿瘤细胞减少30%～90%，4级为肿瘤细胞明显减少超过90%，5级肿瘤瘤床部位切片未见浸润性癌细胞，但可存在导管原位癌。该分级虽然可以对预后有一个很好的分层效果，但它的缺点为只是单纯以肿瘤细胞密度改变来衡量疗效，评价体系中未纳入区域淋巴结治疗反应情况以及治疗前后肿瘤体积等的变化，不够全面客观。
残留肿瘤负荷（residual cancer burden，RCB）是由MD.Anderson提出的病理评价模型，与既往Miller-Payne分级不同的是还加入了淋巴结和肿瘤体积变化的病理评估。通过复杂的函数计算将RCB分为0、1、2、3级，分级越高预后越差。RCB 0级（即病理完全缓解）的患者显示出非常好的EFS，可达85%；而RCB 3级（即化疗耐受）患者存在广泛残留的病变，EFS低于40%。但RCB分级未纳入治疗前临床和病理情况，忽视了治疗对肿瘤形态和细胞数量带来的变化。
Neo-Bioscore评估系统是由Elizabeth Mittendorf教授提出的一种新方法。该系统由涉及肿瘤初始临床分期、术后病理分期、病理特征（ER、ERBB2表达状态和组织分级）等得出了8个分级，能够对所有乳腺癌亚型进行更为精确的预后分层。该标准根据新辅助化疗后是否有效将患者分为8个等级，其中0～2a级接受患者新辅助治疗的患者效果较差，其余等级患者新辅助治疗效果较好。但该方法分层过细，并且没有针对各个分层提出相应的治疗方案，使其临床应用受限。
此外，还有日本乳腺癌学会新辅助治疗后病理评估标准（见表1），其中CREATE-X研究新辅助后病理评估就采用了该标准。
小结：pCR仍应被定义为yT0＆yN0；AJCC分期、M-P分级、RCB、日本乳腺癌学会新辅助治疗后病理评估标准等病理评估指标各有所长，如何知道新辅助治疗中、后的方案调整，仍需试验数据支持；Neo-Bioscore分层效果好，但缺乏评价临床意义的数据；此外，TIL、Ki-67/PEPI在免疫治疗、内分泌治疗中的指导作用也值得期待。
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HER2阳性新辅助，蒽环的去留两意
近年来，乳腺癌新辅助治疗临床试验不断涌现，也为新辅助治疗方案和策略的更新与发展奠定了基础。中国乳腺癌新辅助治疗专家组多数专家认为，规范的辅助治疗(包括抗HER2治疗)方案可以作为新辅助治疗的可选方案，但并非一定为优选方案。结合最新的循证医学证据，专家组就不同亚型乳腺癌新辅助治疗优选的初始治疗策略进行了详尽的讨论。
辅助临床试验中BCIRG006的10年无病生存率风险比评估，相比于单纯化疗，AC序贯T 靶向药物和TCb 靶向药物方案患者长期生存的预后相近；ACOSOG Z1041研究也提示接受AC序贯T 靶向药物和TCb 靶向药物治疗的患者的无病生存率相近(P=0.96)。新近的临床试验设计趋势为术前T联合靶向（单靶、双靶、T-DM1），并术后补充3～4周期的蒽环。而术前未用到蒽环的患者达到pCR后，术后是否还需要补充蒽环呢？
在我们所熟知的NeoSphere、NeoALTTO试验设计是新辅助治疗后手术，之后都序贯了蒽环的辅助治疗方案，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队的PEONY试验在辅助阶段也没有舍弃蒽环。PREDIX HER2和TRAIN-2做了减蒽环甚至完全摒弃蒽环的设计，目前还没有呈现长期的随访结果。因此，目前新辅助治疗中没有应用蒽环是为了看到靶向治疗药物的获益，而在新辅助之后的辅助阶段，目前还是采用蒽环来争取最大的生存获益。
小结：AC-TH（P）与TCH（P）均为可选的新辅助方案；临床试验中，术后序贯蒽环是最大限度看到靶向获益的差别；但大部分临床试验还是把蒽环在术后补充，以争取患者获得最大的生存获益。
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Q & A
余科达教授
复旦大学附属肿瘤医院
患者问到，基因检测存在BRCA1胚系突变，应用新辅助治疗会改善生存吗？我们分析一下，作了BRCA检测，估计TNBC患者可能性大，根据2014年CTNeoBC联合分析，TNBC获得pCR的几率为33.6%。而我们知道获得pCR的TNBC和HER2阳性患者有良好的预后，即使没有获得pCR也可以根据CREATE-X的结果进行后续治疗的强化，也会改善生存。但是BRCA基因突变的患者也有较高的对侧乳腺癌和卵巢癌的发病风险，这些情况是无法通过新辅助治疗来改善的。下面请问徐莹莹教授，如果是化疗联合单靶取得了pCR，那在辅助阶段是单靶还是双靶治疗呢？
徐莹莹教授
中国医科大学附属第一医院
目前没有前瞻性的循证医学证据来证实这一问题，但是META分析告诉我们，获得pCR的患者，双靶新辅助序贯双靶的辅助是最优的选择，而即便是在新辅助阶段单靶治疗获得pCR的患者，后续双靶辅助治疗的3年DFS还是优于单靶维持。由于进行新辅助的治疗都是高危的患者，肿瘤负荷大，即使不进行新辅助治疗，根据辅助的APHNITY试验，也是需要采用双靶治疗的，因此单靶治疗获得pCR，如果经济条件允许，完全可以采用双靶后续治疗。
余科达教授
复旦大学附属肿瘤医院
T-DM1即将在中国可及，那么在新辅助治疗后的辅助阶段您们是选取双靶还是T-DM1?
徐莹莹教授
中国医科大学附属第一医院
如果是双靶联合化疗新辅助之后non-pCR，对此类患者我会倾向T-DM1，因为强悍的双靶向治疗没有取得很好的疗效，可能从内在亚型上不属于HER2 enrich，靶向-细胞毒性药物耦联药物会有更好的疗效。
余科达教授
复旦大学附属肿瘤医院
ER表达10%，在新辅助治疗后non-pCR的，您后续是选择卡培他滨强化还是直接内分泌治疗？
徐莹莹教授
中国医科大学附属第一医院
ER表达丰度不高，内分泌治疗获益有限，我倾向选择后续卡培他滨强化。
余科达教授
复旦大学附属肿瘤医院
HER2阳性新辅助治疗有很多方案去选择，可以EC-T联合靶向药物,可以先紫杉类联合靶向，手术之后再应用蒽环，或者干脆舍弃蒽环应用TCb联合靶向新辅助治疗，您是如何选择的？
王嘉教授
大连医科大学附属第二医院
结合患者新辅助治疗的目的，降期为目的，需要快速缓解局部症状，那我会把靶向药物用在前，而不是把蒽环用在前。
余科达教授
复旦大学附属肿瘤医院
这就是临床试验和临床实践的差别，很多临床试验就是紫杉联合靶向药物新辅助治疗，而手术后再用蒽环，目的之一避免蒽环药物的干扰，如果先应用蒽环，肿瘤退缩明显，就不能很好的证实疗效到底是不是从靶向治疗来的，这是靶向新辅助治疗试验设计考虑的情形之一。下面是提问，IV期TNBC乳腺癌，骨转移，多西他赛 卡培他滨治疗后，影像学评价完全缓解CR，手术吗？
王嘉教授
大连医科大学附属第二医院
可以考虑手术，但是前提是需要有一个长期稳定、维持疗效的时间，不是说看到完全缓解了就马上手术，需要观察这个缓解能维持多久，也就是说需要更长的时间成本去观察疾病控制的有效度及维持时间。
徐莹莹教授
中国医科大学附属第一医院
Ⅳ期乳腺癌患者手术问题一直存在争议。较为明确的是，第一，在全身治疗有效的前提下才考虑局部治疗；第二，寡转移患者手术价值更高；第三，稳定的时间窗在半年以上再考虑手术。
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