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HER2阳性乳腺癌:曲妥珠单抗时代的治疗探索

2022.06.16 广东


HER2 阳性乳腺癌辅助治疗现状

曲妥珠单抗第一代辅助治疗试验

        包括HERA、BCIRG006、NCCTG N9831 及NSABP B- 31等曲妥珠单抗辅助治疗的前瞻性、大样本随机临床试验的长期随访一直显示,曲妥珠单抗辅助治疗1年可以显著改善HER2 阳性乳腺癌患者的预后:降低复发风险40%~50%、降低死亡风险33%,从而奠定了HER2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗1 年辅助治疗的标准地位。NCCTG N9831 试验提示,与序贯化疗(AC-T-H)相比,曲妥珠单抗同步化疗(AC-TH)具有治疗便利、进一步降低复发风险(23%)和死亡风险(22%)的趋势,使蒽环序贯紫杉类化疗同时联合曲妥珠单抗方案成为国内外临床实践中最常见的HER2 阳性乳腺癌辅助治疗方案。BCIRG006 试验提示,不含有蒽环类的TCH方案获得了与AC-TH 相近的治疗效果、但充血性心衰等不良反应更低,TCH 方案可能成为AC-TH 的有效替代、特别是对于不适合使用蒽环类药物的患者。

HER2 阳性小肿瘤辅助治疗试验

        随着乳腺癌早期筛查的开展,T1 期(<2 cm)小肿瘤的检出率显著增加。小肿瘤乳腺癌患者的总体预后较好,但与肿瘤生物学类型相关,HER2 阳性小肿瘤5~10 年的复发风险是HER2 阴性患者的3 倍。回顾性的研究结果显示,不同分子分型的小肿瘤与大肿瘤自辅助曲妥珠单抗治疗的相对获益一致、激素受体阴性及脉管浸润小肿瘤患者的获益更多。对第一代曲妥珠单抗辅助治疗试验纳入的小肿瘤患者8 年随访结果的回顾性荟萃分析显示,曲妥珠单抗辅助治疗可有效降低HER2 阳性小肿瘤患者的复发风险和死亡风险:其8 年累计绝对获益在激素受体阳性患者分别为7.0%和3.8%,在激素受体阴性患者分别为9.4%和8.8%。

        HER2 阳性小肿瘤患者总体预后较好、能否避免强烈的化疗方案及其不良反应? APT 试验入组406 例主要为T1N0M0 的HER2 阳性小肿瘤患者(T1a20%、T1b35%、T1c42%),接受紫杉醇单药12 周化疗同时联合曲妥珠单抗辅助1 年,3 年无病生存率达到98.7%、安全性良好。尽管样本量不大、且为单臂研究,但其足够优异的疗效仍然改变了NCCN 指南及St. Gallen 专家共识:支持对HER2 阳性的T1bN0 小肿瘤患者施行曲妥珠单抗辅助治疗,对伴有高危因素的T1aN0 患者亦可考虑。为进一步降低毒性、提高疗效,ATEMPT 试验入组T1N0M0 的HER2 阳性小肿瘤患者,随机接受紫杉醇单药12 周化疗同时联合曲妥珠单抗辅助1 年或者TDM1辅助治疗1 年。相信上述研究结果将有助于HER2 阳性小肿瘤患者辅助治疗方案的多样化、个体化和精准化。

曲妥珠单抗辅助治疗合适疗程

        第一代抗HER2 辅助治疗试验设定并确立了曲妥珠单抗1 年辅助治疗的标准地位,但对曲妥珠单抗辅助治疗合适疗程的研究仍在继续。HERA 试验曲妥珠单抗1 年对比2 年辅助治疗的结果显示,延长曲妥珠单抗辅助治疗时间并未获得进一步的疗效,反而增加了心脏终点时间的累积发生率。PHARE 试验对比曲妥珠单抗辅助治疗1 年与6 个月的结果未达到试验设计的非劣效性预期,其他探索曲妥珠单抗辅助治疗合适疗程的临床试验仍在进行,包括SOLD、Short-HER、Persephone 及Hellen⁃ic Group,结果值得期待。

进一步优化抗HER2 靶向治疗

        尽管接受曲妥珠单抗辅助治疗,HER2 阳性乳腺癌患者仍存在23%~26%的乳腺癌复发事件,包括10%左右的曲妥珠单抗原发性耐药和更多的继发性耐药患者。分子分型与精准治疗时代,如何进一步优化抗HER2 靶向治疗值得关注。

后续强化抗HER2 治疗

        正如前述,HERA 试验证实延长曲妥珠单抗辅助治疗时间至2 年并未进一步提升疗效,反而增加了心脏终点时间的累积发生率,因此,同一种抗HER2 靶向治疗药物的后续强化方案被否定,采用非交叉耐药抗HER2 靶向治疗药物的后续强化方案受到关注。ExteNET 试验对接受曲妥珠单抗辅助治疗(新)辅助治疗1年的患者随机分组,接受来那替尼辅助治疗1 年或安慰剂对照,中位随访2 年和3 年的结果显示与对照组相比,来那替尼辅助治疗1 年可显著降低复发风险33%,激素受体阳性亚组获益更多。Ⅲ 期临床试验GeparQuinto(GBG44)将HER2 阳性乳腺癌患者随机分组,新辅助治疗阶段在EC-T 基础上分别联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗6 个月,术后曲妥珠单抗组患者继续接受曲妥珠单抗辅助治疗至1 年,而拉帕替尼组患者重新接受1 年的曲妥珠单抗辅助治疗(总的抗HER2 治疗时间为1 年半)。由于序贯使用了非交叉耐药的抗HER2 靶向治疗药物、延长了抗HER2(新)辅助治疗时间,激素受体阳性亚组患者获得总生存的显著获益。

双重HER2 抑制

        除曲妥珠单抗外,目前主要的抗HER2 药物还有帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼以及来那替尼等,它们作用于不同的信号传导通路或者同一信号传导通路的不同部位,双重HER2 抑制——在曲妥珠单抗的基础上加用另一种新的抗HER2药物有望进一步提升疗效。

拉帕替尼+ 曲妥珠单抗(ALTTO):尽管NeoALTTO 新辅助治疗试验证实拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双重HER2抑制显著提升了病理完全缓解率(pCR),但在ALTTO 辅助治疗临床试验中,拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗与曲妥珠单抗单药组相比并未增加无病生存获益。

帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗(NeoSphere):与NeoALTTO 设计相似,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合多西他赛的新辅助治疗也显著提高了HER2 阳性肿瘤的pCR 比率。5 年随访数据提示,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合多西他赛有改善无进展生存和无病生存的趋势(新辅助试验的样本量不足以获得生存率的显著差异)。基于该试验结果,NCCN 指南及St. Gallen专家共识已推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗应用于HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗。与此同时,入组4800 例患者的APH⁃INITY 辅助治疗试验正在进行中,其结果值得期待。

新辅助治疗疗效指导后续抗HER2 治疗选择

        基于曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后达到pCR 对后续曲妥珠单抗辅助治疗的影响尚不明确这样的背景,2014 年ASCO 壁报p644 的回顾性研究评估了曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后继续曲妥珠单辅助治疗的疗效。多变量逻辑回归模型分析提示曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后继续完成1年的曲妥珠单抗辅助治疗对预后无显著影响;同时,敏感性分析对达到和未达到pCR 患者接受曲妥珠单抗辅助治疗进行评估,结果相似。尽管存在回顾性研究的局限性,在评估合理的靶向治疗时间、治疗指数及其他靶向治疗费用时应考虑该研究结果。

        GeparQuinto(GBG44)也提示可以依据新辅助靶向治疗效果指导后续抗HER2 治疗的选择。对于曲妥珠单抗或者拉帕替尼新辅助靶向治疗后达到pCR 的患者,后续曲妥珠单抗辅助治疗并不影响患者的无病生存及总生存。拉帕替尼新辅助治疗未达到pCR 的患者,转换曲妥珠单抗辅助治疗1 年可以显著逆转其不良预后,患者的无病生存及总生存与达到pCR 的患者相比无统计学差异。曲妥珠单抗新辅助治疗未达到pCR 的患者,后续曲妥珠单抗辅助治疗未能有效逆转其不良预后。

        基于上述设想和研究结果,Katherine 试验对接受新辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗后未达到pCR 的患者,随机接受14 个周期(每3 周一次)的曲妥珠单抗或T-DM1 辅助治疗,主要研究终点为无浸润性疾病生存率。该试验已于2015 年10月完成了1448 例患者入组,期待会得到理想的结果。

结语

        Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌的标准辅助治疗:化疗(紫衫类± 蒽环类)+曲妥珠单抗1 年;紫杉类化疗同步曲妥珠单抗:治疗便利、潜在生存获益;淋巴结阴性患者的抗HER2 治疗:预后极好,推荐不含蒽环类的短程化疗+曲妥珠单抗1 年;化疗方案及曲妥珠单抗合适疗程预测指标:TILs、免疫功能表达谱、PIK3CA 突变等,值得期待;优化抗HER2 辅助治疗结果令人期待:来那替尼后续强化抗HER2 治疗、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶向治疗、新辅助治疗疗效指导后续抗HER2 治疗选择。

来源:肿瘤医学论坛

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