自从实验发现第一个靶向DNA的核酸酶到现在已有20多年时间，它的发现使得人们对基因组的操作从knock in,knock out到精确地基因修复。虽然还有大量要做的工作，但基因编辑技术在临床已有了很多可喜的工作。例如用ZFN治疗HIV，用TALEN治疗进展性白血病。近年来，CRISPR/Cas9的应用极大提升了基因编辑的效率和可及性。为了得到更安全地异种移植器官、组织，CRISPR/Cas9用于关闭猪胚胎中超过60个逆转录病毒；最近，CRISPR/Cas9也被用于人治疗癌症。2016年10月，四川大学的团队将CRISPR/Cas9编辑的T细胞植入进展期肺癌患者体内，而同样在中国的其他7个临床试验则将其用于治疗其他实体肿瘤。Sangamo Therapeutics的团队将序列用ZFN导入白蛋白位点治疗粘多糖病及血友病。
虽然只是临床前期研究，用非同源末端连接方法纠正致病的剪切点突变已被用于治疗患先天肌肉萎缩的老鼠，这种疗法有望替代寡核苷酸链引导的外显子跳读疗法。另外，也已有其他减少脱靶效应的核酸酶发现用于基因疗法当中。然而，我们依旧需要更加精确更加高效的基因编辑工具用于临床。
2015年，中国的基因研究团队首先在Protein& Cell上报道将基因编辑用于人类胚胎中。他们用修饰过的无法发育成正常胎儿的胚胎细胞，修复其中导致地中海贫血的基因HBB。他们将基因编辑系统注射进86个胚胎中，有71个胚胎存活，54个被编辑，更少的一部分达到了修正目的。他们还发现脱靶现象存在于其他非目标基因组中，出现频率比在老鼠胚胎及人类体细胞还高。他们的检测还仅仅在外显子区，他们预计整个基因组脱靶、变异的现象会更普遍。他们的研究最开始被Nature和Science拒稿，部分原因是因为伦理问题。在他们发表文章前1个月，一些相关领域的科学家听到消息联名在Nature杂志上发表文章呼吁停止基因编辑在胚胎中的尝试，认为此举会给后代带来不可预知的危险，同时也会给正在进行中的其他试验造成负面影响。世界上第一例基因编辑胚胎直接导致了2015年12月世界基因编辑峰会的召开。2016年中国另一个团队利用CRISPR/Cas9修改了胚胎细胞中CCR5基因抵御HIV感染。此研究经过了该团队所在学校的伦理委员会批准，并获得胚胎捐赠者的知情同意，所有实验胚胎都在3天内销毁。文章还提到，完成人类胚胎编辑原理证明实验非常重要，但有关伦理和法律问题还在反复讨论，同时反对任何企图改造早期胚胎来生成转基因人类的实验，直至人类能够解决由此带来的科技和伦理问题。
2017年，美国研究团队在Nature上发表文章声称用CRISPR/Cas9系统成功修复了胚胎植入前细胞的MYBPC3基因（导致家族遗传肥厚性心肌病）。他们通过激活内源生殖系特有的基因修复通路，将精子中突变的MYBPC3用卵子中正常拷贝替换，提高靶向修复准确率、同源直接修复效率，降低嵌合率和脱靶率。他们的研究也立即引来质疑，发表在Bioarxiv上，但无关伦理而是对文章本身的质疑。Bioarxiv的文章认为，至今没有理论显示生物体可以依照卵子基因修复同一版本的精子基因。随后他们将此文章发表在今年8月的Nature上，然而至今未得到原作者的回应。
目前世界临床试验数据库中共检索到四十余项基因编辑有关的临床试验，涉及疾病二十余种，其中中国有十余项。
世界 | 中国 | |
HIV | 8 | 1 |
地中海贫血 | 3 | |
消化道肿瘤 | 3 | 3 |
白血病 | 3 | 2 |
乳头瘤病毒导致的赘生物 | 2 | 2 |
粘多糖病 | 2 | |
镰刀细胞贫血 | 2 | |
实体瘤 | 2 | 1 |
前列腺癌 | 2 | 1 |
血友病 | 1 | |
血液病 | 1 | |
多发骨髓瘤 | 1 | |
黑色素瘤 | 1 | |
滑膜肿瘤 | 1 | |
粘液脂肪瘤 | 1 | |
卵巢癌 | 1 | |
神经系统肿瘤 | 1 | |
膀胱癌 | 1 | 1 |
肾癌 | 1 | |
肺癌 | 1 | 1 |
淋巴癌 | 1 |
——小结——
最近，首例基因编辑婴儿的诞生更是让基因编辑技术被舆论推到风口浪尖。相信大家已经在各大新闻了解的很清楚，这里就不再赘述。在这个背景下，日前在香港举行的第二届人类基因组编辑国际峰会势必会就基因编辑技术的临床应用进行更深入细致的讨论，无论是在伦理还是技术上。
参考文献:
1. Ginn, S. L., et al. "Gene therapy clinical trials worldwide to2017: An update." Journal of Gene Medicine 20.5(2018):e3015.
2. Liang, Puping , et al. "CRISPR/Cas9-mediated gene editing inhuman tripronuclear zygotes." Protein & Cell 6.5(2015):363-372.
3. Cyranoski, David, and S. Reardon. "Chinese scientistsgenetically modify human embryos." Nature (2015).
4. Hong, Ma, et al. "Correction of a pathogenic gene mutation inhuman embryos." Nature 548.7668(2017):413-419.
GoDesign
ID：Molecular_Design_Lab
联系客服
