【药物开发】药价贵的背后，是临床试验支出的剧烈膨胀

——背景——

药价高昂给个体和社会带来了沉重的负担，但药物开发行为本就具有高投入高风险的属性。如何从根本上降低药物价格，让患者、企业双赢，是医药行业工作者共同的愿景。临床试验支出在整个药物开发支出中占比很大[1]。近年来，临床试验支出增长过快，但药物临床试验获得的价值却没有明显增加。荷兰莱顿大学(Leiden University)的Adam F. Cohen教授及其团队分析了这一现象的成因，并讨论了潜在的解决方案[2]。

——正文——

以上世纪末（1994-1997年）英国的一项临床项目为例：降胆固醇药物辛伐他汀的心脏保护研究在69个临床试验点招募了20,536名患者，估计每1,000名患者的成本约为200万美元(该数据经过经济通货膨胀和汇率调整；与首席调查员马丁·兰德雷的私人交流得出该数据)。而2010-2015年，测试单一干预措施的商业III期研究的平均试验成本已上升至每1000名患者2140万美元，平均费用增长了近十倍[3]；美国劳工统计局的数据显示，从1989年到2011年，每位患者的平均试验成本增加了四倍多；反映美国生物医学研发(R&D)定价趋势的指数上涨了两倍多一点。然而在过去的几十年里，进入临床试验的新药总体批准成功率并没有发生实质性的变化[4]。临床试验的支出不成比例地膨胀，增加了新药的研发成本。下文列举了可能使临床实验的成本膨胀的各种因素，并提出了潜在的解决方案。

1. 患者招募中的困境

临床试验数量越来越多、受试者数量有限、临床研究扎堆进行（近期显著的例子就是PD-1抗体），这些因素加剧了临床试验对受试者的争夺，推高招募患者成本。如果试图通过招募边缘性诊断（marginal diagnosis）的患者来提高试验入组率，那么临床试验的质量可能会降低。

此外，由于发达国家招募患者成本的升高，越来越多的临床试验在中低收入国家进行。这可能会引起伦理和数据完整性问题。同时，发达国家药物监管机构可能对这些在欠发达国家中获得临床结果并不认可。

2.按里程碑付款制度的弊端

给Sponsor和临床实验机构款项通常是按照里程碑支付。这种做法虽然能够规避风险，但也切实的排除了对多用途和/或适应性研究协议的前期投资，导致临床试验缺乏灵活性，因为里程碑通常处在研究的后期。到目前为止，这一直是实现无缝、自适应IIb/III期研究设计效率的主要障碍（按里程碑付款并不是自古以来就有的做法，它也是在发展中摸索出来的模式[5]）。

3. CRO成本上升

CRO服务成本上升，是临床试验成本膨胀的主要原因之一。2008年金融危机和新冠疫情等外部因素，辅以CRO公司业务范围扩张和运营成本削减等内部因素，促进了CRO市场的整合。与此同时，制药和生物技术公司缩减了自己的临床研究部门。此外，开发更复杂的创新药物(靶向治疗，细胞治疗和基因疗法等)对基础设施和临床研究人员都有更高的要求。这些因素叠加，推高了CRO服务成本，甚至可以看到近些年 CRO市场规模增速略高于研发支出的增速。

4.临床检测&数据收集增多

现阶段临床试验在患者招募阶段和治疗阶段中会检测新的生物标志物（比如基因测试、成像分析等），增加了进行临床试验的复杂性。但是，这些新增的数据相对于关键临床终点往往只是补充（比如在肿瘤临床试验中，某些新的生物标志物的水平，相较于总生存期就是补充）。作者对ClinicalTrials.gov记录的分析表明，在过去的30年里，入组患者人数大致保持不变，但单个临床试验的平均终点数量已经膨胀了大约4倍 (图1)。

图1. a）平均临床终点数 b）平均入组患者数

5.其余可能相关的因素

医疗设备、互联网广告投放、网络安全维护等临床研究相关支出也有明显的增加。此外，目前已经广泛使用电子病历，收集的数据量更大，操作也更复杂，这导致了信息技术方面以及数据监测分析的成本增加。

——可能的解决方案——

这部分原文有详细的描述，笔者结合自身认识，总结如下：

1.目前药物临床试验过于复杂，且不够灵活，试验方案仍有优化空间。

2.根据里程碑付款这一制度需要优化。好的付款/激励制度有利于创新。

3.药企应聚焦于创新药物的研发，而不是扎堆研究（点名PD-1/PD-L1药物）。

4.利用先进的设备（比如可穿戴设备）进行去中心化试验（decentralized trial）。

5.提高药物开发成本透明程度。

6.监管机构提升自身水平。

——思考——

药价贵几乎是患者的共识。从药物研发支出的角度来看，临床试验阶段的成本膨胀剧烈确实推高了药物成本。除了上述几条具体的原因外，还有一些可能的原因。下面是笔者自身的见解，抛砖引玉，供大家参考。

1.现行的药物开发模式需要改变。药物研发进入靶向药时代以来，行业执着于靶点的确证和靶向药物的研发（不管是小分子还是生物药）。沿着这一模式，成本会不断的推高，原因就如上文第一点和第三四点说的那样。新的药品研发范式亟待建立。

2.药物研发九死一生，高风险回报，行业趋利避害，扎堆风险小的靶点。合理的政策引导可能对改善这一现象有积极意义。

3.临床试验设计需要更多灵活性，但同时，“好的”临床试验设计可能会掩盖药物本身的问题，导致前期有条件的批准，但是最终导致药物撤回。

4.医疗行业内部的腐败问题，以及临床试验阶段的浪费问题，都是推高成本的重要因素。

这些问题的最终解决，需要行业内部，监管机构和患者的共同努力。

参考文献

[1] https://zhuanlan.zhihu.com/p/431931086

[2] https://www.nature.com/articles/d41573-024-00002-w#ref-CR2

[3] Martin, L., Hutchens, M., Hawkins, C. & Radnov, A. How much do clinical trials cost? Nat. Rev. Drug Discov. 16, 381–382 (2017).

[4] Yamaguchi, S., Kaneko, M. & Narukawa, M. Approval success rates of drug candidates based on target, action, modality, application, and their combinations. Clin. Transl Sci. 14, 1113–1122 (2021).

[5] https://www.nature.com/articles/d43747-020-00675-3

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作者：任宇浩

审稿：程北溟‍‍‍

编辑：王丽莹

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