【学组专栏】胃癌的分子分型研究进展

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，病死率排名第三。在基因组学技术出现以前，胃癌分型主要依据组织结构和细胞形态，最常使用的是Lauren分型和WHO分型。但胃癌发生的分子机制较复杂，分子分型更有利于帮助临床制定个体化治疗方案、预测预后。

早在2011年由Shah等最先将胃腺癌分为3种类型：近端非弥漫型胃癌、弥漫型胃癌和远端非弥漫型胃癌，非弥漫型胃癌具有糖酵解和糖异生途径的表达上调。Bittoni等进一步发现在此种分型中各类型胃癌对5-氟尿嘧啶的反应率不同。同年，Tan等将胃癌分为基因组肠型和基因组弥漫型。前者碳水化合物和蛋白质代谢基因岩藻糖转移酶2（FUT2）上调，细胞黏附相关蛋白基因表达增加，预后较好；后者细胞增殖功能增强，预后较差。2013年，Lei等将胃癌分为3种亚型：增殖型、代谢型和间质型。不同亚型的细胞周期、细胞代谢和TP53突变频率不同，对铂类化疗药物的应答率由高到低为：代谢型、增殖型和间质型。2014年TCGA研究者将胃癌分为4种亚型：EB病毒阳性型、微卫星不稳定性（MSI）型、基因组稳定型和染色体不稳定型（CIN）。PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性EB病毒阳性型疗效较好。伴有淋巴样间质的胃癌EB病毒阳性率最高。2015年亚洲癌症研究小组ACRG提出4种分子亚型：上皮间质转化EMT型、MSI型、MSS-p53 型和MSS-p53-型。MSI型总体预后最好。2016年Setia等将胃癌分为5型：EB病毒阳性型、MSI-H型、E-cadherin异常表达型、p53异常表达型和p53正常表达型。EB病毒阳性型和MSI-H型有较高的生存率。MSI-H淋巴结转移率较低，p53异常表达型淋巴结转移率较高。2017年Ahn等将胃癌分为5种亚型：EB病毒阳性型、MSI型、微卫星稳定/EMT型、微卫星稳定/p53阳性型和微卫星稳定/p53阴性型，总体生存率依次降低。2020年中国学者Zhao等提出4种亚型：dMMR样型、E-cadherin型、p21高表达型和p21低表达型，dMMR样型预后最好，E-cadherin型预后最差。

近年也提出了一些免疫分型方法。2020年Li等对肿瘤微环境和患者预后进行了评估，分为4种亚型，NK细胞高和间质评分低的亚型预后最好，NK细胞低和间质评分高的亚型患者预后最差。同年，Sato等将T细胞免疫相关的因子与肿瘤细胞因子结合在一起，确定4种免疫亚型：Hot1型、Hot2型、Intermediate型和Cold型。Hot1亚型中存在严重的CD8 T细胞功能障碍；Hot2亚型的患者具有更好的生存率。

综上，TCGA分型和ACRG分型对临床虽有一定指导意义，但到目前为止，尚无可以广泛应用于临床的胃癌分子分型方法。的胃癌分子分型都提及与Lauren分型的关系，仅有ACRG分型有与WHO分型相关的分析。多种分型都阐述了分型与预后的意义，但却也有结果相反的研究报道。因此分子分型与临床预后的关系还需要大宗数据的验证。免疫分型与病理组织形态学之间的关系尚少有报道。我们设想未来胃癌的治疗模式可能是病理形态、基因改变和免疫表型的联合分型来指导个体化治疗。