前 言
外阴的高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）为HPV相关的外阴侵袭性鳞状细胞癌前驱病变，发生外阴侵袭性鳞状细胞癌的10年累积风险约为9.7%。外阴HSIL临床可有多种表现，部分会与炎症性病变重叠，因此活检行病理检查明确诊断具有重要意义。
外阴HSIL的病理诊断一般并无显著困难，不过目前的确认识到外阴HSIL有诸多形态学变异，且有些病种的组织学表现会类似HSIL：前者如伴Paget样播散或黏液化生的HSIL（可类似Paget病），后者如角化细胞的反应性非典型、伴萎缩或溃疡等情况的炎症病变。准确诊断和鉴别出外阴HSIL非常关键，因为如炎症、感染、反应性病变等非肿瘤性病变至少占外阴活检的半数，且可能会误判为HSIL、或掩盖HSIL。
美国加利福尼亚大学圣迭戈分校病理专家Okafor等人曾在《Int J Surg Pathol》杂志发表文章，报道了一组伴表皮水肿、且足以或至少局灶足以掩盖活检标本中HSIL性质的病例，详细阐述了其临床病理特征，希望可以帮助大家避免诊断陷阱。
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研究内容及结果
该研究纳入相关单位常规工作及会诊遇到的病例11例。具体为：从诊断为HSIL、外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）II、VIN III、重度鳞状上皮异型增生、原位癌的活检病例（n=249）中，找出符合HSIL诊断标准、且表皮有足以掩盖或至少局灶掩盖HSIL特征的区域的病例做进一步研究。同时选择33例无显著水肿的外阴HSIL活检病例供对照。两组病例中均排除同时有浸润性癌的情况。
对上述两组病例的临床病理特征进行详尽分析，结果发现研究组和对照组在下述指标并无统计学差异：患者年龄，症状持续时间，病变前一个月内外阴阴道局部治疗的情况、病变的部位、苔藓样硬化的病史或苔藓样硬化的部位。
组织学分析表明，伴表皮水肿的外阴HSIL病变中水肿的改变为弥漫性，主要累及表皮。低倍镜下一般表现为显著海绵样水肿（n=11）和/或表层蜕变（n=3）。73%的病例同时存在致密的苔藓样浸润。有6例存在局灶的经典HSIL区域，分别为表皮基底处（n=2）或表皮内（n=4），形态学表现为节段性或全层的显著多形性及核分裂、角化不良细胞。
高倍镜下，所有病例均可见HSIL的典型特征，如细胞核深染、至少中等程度的多形性；但是水肿区域常见大片的非典型程度显著降低表现。该组病例中的核分裂也明确不如经典表现时显著，水肿区这一特点尤其明显。相比对照组来说，伴水肿的HSIL病例中核分裂指数显著降低，且表层角化过度的几率更低。
两组病例之间还有很多其他形态特征并无差异，详情可参阅原文相关表格。免疫组化来说，两组病例p16均为团块状（block）阳性着色，Ki-67增殖指数均升高。
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图例赏析
图1.伴显著水肿的外阴高级别上皮内病变：显著海绵样水肿，并有致密苔藓样浸润；高倍镜下细胞核深染，中等程度多形性。不过该组病例中的HSIL特点要比对照组中典型HSIL的严重程度弱一些。
图2.研究中所有病例免疫组化均为p16团块状着色（左），Ki-67增殖指数高（右）。
图3.伴显著水肿的外阴高级别上皮内病变，典型HSIL区域主要明确位于基底处，但表皮全层均有非典型。
图4.伴显著水肿的外阴高级别上皮内病变，图示表皮局灶蜕变，但明确存在HSIL区域。
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小结
本研究表明外阴HSIL可伴显著水肿，且在活检标本中可能会造成诊断困难。按照本文涉及的病例来说，这种现象并不多见。低倍镜下，部分病例可能会非常类似伴显著海绵样水肿的苔藓样皮炎，且核分裂指数降低，有致密苔藓样浸润。不过，高倍镜下仍至少局灶存在细胞核深染、多形性表现，这对明确诊断极有帮助。
其实本文研究中，仅选择了档案中诊断为HSIL的病例进行研究，因此还不清楚是否有其他类似病例已被误判为炎性病变！但至少由该研究可以提醒我们，外阴活检标本乍一看表现为显著急性海绵样水肿的病例，需仔细评估细胞学非典型情况；高度可疑时可以加做免疫组化检测，必要时做HPV原位杂交。
至于外阴HSIL活检标本中出现显著水肿的原因，还并不清楚。本文对部分可能的因素进行研究，和对照组之间未见明显差异。这也可能是因为病例数较少导致的。
参考文献:
[1]Okafor AG, Renshaw IL, Fadare O. High-grade Squamous Intraepithelial Lesion of the Vulva with Obscuring Edema: A Potential Diagnostic Pitfall in Vulvar Biopsies.Int J Surg Pathol. 2022;10668969221102553.
doi:10.1177/10668969221102553
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