《自然》重磅:神药二甲双胍再显奇效:有效治疗乳腺癌等多种癌症

来源:精准医学

在全球范围内,乳腺癌是女性中最常见的癌症。乳腺癌的发病率在中国人群中逐年上升,现在年发病率已达到60/10万以上,目前已成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤,严重危害中国女性的身心健康。其实,乳腺癌有多种类型,其中“三阴性乳腺癌”是其中最难治疗的一种,三阴性指的是这种乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体和HER-2基因三个乳腺癌的主要治疗靶点均为阴性。因此三隐形乳腺癌的治疗只能依靠化疗,而且化疗效果较差,因此三隐性乳腺癌的治疗一直是一个世界性难题,一旦患病就非常凶险。

2019年3月6日,美国芝加哥大学的研究人员在顶尖学术期刊 Nature 发表了题为:Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism 的研究论文。

该研究发现两种早已上市的药物二甲双胍和血红素,这二者联合用药可以有效治疗最凶险的乳腺癌——三阴性乳腺癌。而且这哥药物组合很可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和白血病等多种癌症都有效果。

二甲双胍和血红素在最初并不是用来治疗癌症的。

二甲双胍于1922年被发现,从1957年开始其被用于临床中,用以治疗2型糖尿病。尽管癌症在糖尿病患者中非常常见,但服用二甲双胍治疗糖尿病的患者并不易患上癌症,因此二甲双胍可能有抗癌作用。血红素于1853年首次从血液中结晶出来,目前用于治疗机体血红素合成缺陷症,这些缺陷会诱发卟啉症(紫质症)。

该研究发现了三阴性乳腺癌肿瘤细胞中存在一个高度表达的转录因子BACH1,BACH1靶向线粒体代谢。通过结合特殊的DNA序列控制DNA的转录率,从而抑制线粒体电子传递链的转录。线粒体代谢是癌症治疗的有吸引力的靶标。

而且,BACH1不是一个必需基因,BACH1基因完全敲除的小鼠依然正常生长和发育,因此BACH1可能是治疗三阴性乳腺癌的有希望的靶标。

BACH1调节线粒体代谢

首先,研究人员通过shRNA敲低BACH1基因的表达,发现乳腺癌细胞的线粒体代谢能力随之增强。乳腺癌细胞并没有被抑制。

此时,在已被敲低BACH1基因的乳腺癌细胞中,加入二甲双胍,奇迹出现了,乳腺癌细胞被明显抑制。

对于已经患乳腺癌的成年人来说,无法实现像小鼠这样对BACH1基因的敲低,然而,更神奇的是,一个100多年前就被发现老药物——血红素,其实是BACH1的抑制剂,可以有效而且特异性抑制BACH1基因,还不会产生其他影响。

因此,可以使用血红素来抑制BACH1基因,使癌细胞对线粒体代谢抑制剂敏感,再通过二甲双胍这个线粒体代谢抑制剂来抑制癌细胞。

用氯高铁血红素和二甲双胍联合治疗,通过抑制BACH1基因来抑制肿瘤生长

对于BACH1表达水平较低的三阴性乳腺癌患者,很可能单独使用二甲双胍就有效果,对于BACH1表达水平较低的三阴性乳腺癌患者,则需要使用血红素降低BACH1基因表达,和二甲双胍联合使用才有效。

该研究还发现,BACH1不仅在三阴性乳腺癌中表达水平较高,还在如肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和白血病等多种癌症中会高表达,因此二甲双胍+血红素的治疗方法,很可能对其他癌症也一样有效。

总的来说,该研究表明,可以通过靶向BACH1来乳腺癌以及其他肿瘤细胞对线粒体抑制剂敏感的方法,来抑制肿瘤细胞生成、治疗癌症。

而且,二甲双胍和血红素都是非常廉价的药物,期待这一疗法早日进入临床应用,不但给肿瘤患者带来生的希望,还缓解了巨大的经济压力。

论文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1005-x


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