中草药导致的肝损害

原创 2016-07-19 刘成海 国际肝病


刘成海 朱春雾 孙 鑫
上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所

编者按：
　　“2016中美药物性肝损伤国际论坛暨第三届全国药物性肝损伤学术会议” 期间，上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所刘成海教授发表了题为“中草药导致的药物性肝损害”的主题研究，从中草药对药物性肝损害的影响、中草药导致肝损害的主要原因，以及中草药相关肝损害的诊断与评估三方面展开阐述，另外也介绍了中草药肝损害研究与管理的三大进展，同时提示大家不能忽略中草药在肝损伤治疗中的作用。本刊特别邀请刘教授就此话题撰稿，内容如下。

　　中草药是中医药的重要组成部分，历史悠久，应用广泛。其应用形式多样，组成上既有个体化的辨证处方方剂，也有组成固定的中成药产品，药用部位除了中药饮片，还有中药提取物或活性成分等；剂型上包括汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊、贴剂、丸剂、注射剂等；临床应用中，除了单独使用中草药，中药与西药联合应用的现象也十分普遍。

　　中医很早就认识到中草药的毒性。首部本草典籍——东汉《神农本草经》中记载了365种药物，其中1/3为有毒药物，不可多服久服。在2015年版《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）中，明确记载83种有毒中药，其中有70味草药。中医学认为毒乃药物偏性，以偏纠偏是其基本治疗思路，所谓有病病受之，无病人受之，“有故无殒，亦无殒也”（《素问·六元正纪大论》）。这种思想传承至今，并不断得到发扬。例如砒霜虽为剧毒药物，但也可以化毒为药，有效治疗急性早幼粒细胞白血病。当然，偏性或毒性药物应用应严格遵循法度，否则可导致黄疸、积聚等肝损害病情出现，甚至危及生命，如《金匮要略》言：“一逆尚引日，再逆促命期”。

一、中草药对药物性肝损害的影响
　　中草药相关肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）的发病率尚不清楚，原因在于缺乏基于人口学的调查，以及明确服用人群及其药物等存在困难，目前多是了解中草药占所有药物引起肝损害的构成比。2013年冰岛一项基于人口学的药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）流行病学报道堪为典范，其DILI发病率为19.1/10万，草药及膳食补充剂（HDS）导致的肝损伤占16%，然而中草药导致肝损害的真正影响因素及发病率尚不清楚。

　　一项多中心的临床调查收集全国16家医院2000～2005年因急性药物性肝损伤的住院患者1204例，均采用Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM）进行评分，相关肝损药物包括抗结核药物、中成药或草药、抗生素类、抗甲状腺药物、抗肿瘤药物等，其中HILI占21.5%，以肝细胞型（74%）为主。北京302医院一项回顾性分析显示，2009年1月～2014年1月期间DILI患者1985例，其中863例（占43%）行肝活组织检查，HILI占28%，肝细胞型占88%，常见肝损害中草药有何首乌、补骨脂、延胡索、大黄、决明子、附子、三七等。笔者团队收集曙光医院2012年1月～2016年1月期间DILI住院患者129例，均以RUCAM评分并部分肝活组织检查，结果HILI占28%，以肝细胞型为主，占83%。导致肝损伤的中草药主要有何首乌、雷公藤、黄药子等。郭红等文献荟萃分析显示HILI 占18.6%，常见中草药包括消核片、雷公藤、何首乌、天花粉和壮骨关节丸等。美国DILI协作网络10年共登记了1219例病例，845例诊断为DILI，HDS占15%，且有逐年增高的趋势。DILI以肝细胞损伤型为主，相关HDS包括有麻黄、艾叶、银杏叶、何首乌、芦荟、姜黄、猫爪草、波尔多茶、壮骨关节丸、乳腺通胶囊以及青蒿素等。

二、中草药导致肝损害的主要原因
　　中草药导致肝损害的原因复杂，大致如下。

（一）药学原因
　　其一是内在因素。中草药本身含有毒性物质，所致肝毒性具有剂量依赖性、可重复性、可预测性的特点。目前许多有毒中草药的毒性物质、毒性剂量、作用机制等已研究清楚。如雷公藤中含有的雷公藤甲素，欧洲千里光中含有的吡咯里西啶类生物碱（PAs）等。PAs可导致肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD），目前已在6000多种植物中发现，其中有些被作为中草药或茶类应用，所有含有PAs的草药均被WHO和WTO严格管理。研究表明PAs经肝脏代谢形成吡咯，与组织中的亲核性的DNA、RNA、蛋白质、酶等结合，还可与还原型谷胱甘肽等形成加合物，导致细胞凋亡或死亡。

　　其二是外部因素，包括药品误混、掺假、污染等。炮制等制备工艺也是重要影响因素，如制何首乌传统方法需“九蒸九晒”与水提工艺，二苯乙烯苷含量较低，很少引起肝损伤；如果改用醇提工艺等，可导致二苯乙烯苷含量增加，从而增加肝损伤。

（二）患者机体因素
　　特异质体质是药物性肝损伤的重要原因，对于HILI也是一样，但其机制复杂，难以预测。此外，个体之间存在的遗传差异、体质差异，是否患有肝病或其他基础性疾病等，也是影响HILI发生或加重的重要原因。

（三）临床前评价缺陷
　　人与动物存在种属差异，动物对药物的反应与人有所不同；进行动物实验时的药物剂量可能未达到出现毒性的剂量；检测时相过长，也可导致遗漏早期的动态变化；动物质量参差不齐，自发性病变也可能掩盖药物的不良作用。

（四）临床使用不当
　　临床应用时如果超长疗程、超大剂量使用，中药与西药（化药/生物药）或中成药与汤剂联用以及方证不对应等，均会增加中草药肝损害的风险。《伤寒论》中提到“辨病脉证并治”、“有是证用是方”类似现代医学的精准医疗，即是强调中药应用要辨证施治、方证相对。

三、如何诊断与评估中草药肝损害
　　HILI是DILI的一种（类），因此需先根据国际国内指南意见，判断有无DILI肝损害、什么类型及其程度。例如，根据Hy's法则（ALT>3×ULN、TBil>2×ULN），排除其他病因，可判断肝损伤的存在。根据酶学变化特点，将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，肝血管损伤型（SOS / VOD等）较少见。根据肝功能情况将DILI严重程度可以分为0～5级。并采用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果进行评估: ＞8分极可能；6～8很可能；3～5分可能；1～2分不太可能；≤0分可排除。

　　如果患者有疑似中草药用药史，则做出HILI的疑似诊断。在此基础如排除西药影响，则可做出临床诊断；而如进一步检测出中草药肝损害的体内特异性标志物，则可做出确定诊断。HILI诊断流程见图1。

　　肖小河等分别采用DILI指南和HILI指南对1601例药物性肝损伤患者进行诊断，发现采用DILI指南时，HILI占DILI的24%，而采用HILI指南时为10%，结果差异明显，可能由于缺乏中药溯源、中西药联用等因素影响。


图1. HILI诊断流程图

四、中草药肝损害研究与管理的三大进展
　　近一年来，对于中草药肝损害的研究和管理有三大进展。其一，2015新版《中国药典》进一步强化中药安全性管理，新增《中药有害残留物限量制定指导原则》、《色素检测指导原则》、《中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则》及《中药中真菌毒素测定指导原则》4项中药安全性指导原则；新增有害物质检测品种30个（原有28个），包括二氧化硫残留量、重金属及有害元素、黄曲霉毒素等的检测要求。其二，国家食品药品监督管理总局2015版中药新药临床研究一般原则进一步明晰中药肝脏安全性评价方法，如要求至少同时检测ALT、AST、TBil、ALP、GGT；注意肝功能检测的时间点（2～4周）等。其三，2016年中华医学会发布了我国第一个关于中草药肝损害的诊疗指南——《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》。

五、中草药可导致肝损伤，同时也能治疗肝损伤
　　需要指出的是：千百万年来，人类与植物在冲突中共同进化。中草药既含有生物碱类、毒蛋白类等，通过引起CYP450代谢异常、线粒体损伤、免疫反应等导致肝损伤，同时又含有丰富的多酚酸盐、黄酮类、多糖类，可通过调节CYP450、抗氧化应激损伤、免疫调控等治疗肝损伤。因此中草药可以导致肝损伤，同时也能治疗肝损伤，我们要辩证认识、合理对待中草药毒性：避减其毒防肝损，善用其效治疾病。

六、小结
　　综上所述，目前HILI占DILI的构成比报道差异很大，多在20%～30%，具有多种临床分型与病理特征，但以肝细胞损伤型多见。中草药致肝毒性原因复杂，受药学因素、机体因素、临床前评价缺陷、临床不合理应用等多种因素影响。HILI的临床诊断需要在DILI诊断的基础上，排除西药的影响，同时要对中草药进行溯源。我们需要重视中草药的肝毒性，积极诊断与有效防治，进一步开展客观规范、证据链翔实的临床研究；开展中西药物联合应用的肝毒性等风险评价；建立具有中医药内涵特征、适合现代医学评价的中草药肝损害预警系统等。

专家简介


　　刘成海，教授、博士生导师，现任上海中医药大学肝病研究所所长、上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科主任、上海市中医临床重点实验室主任。

　　主要从事中西医结合防治肝病的临床与科研工作，承担国家重大科技专项、支撑计划、国际合作计划、国家自然科学基金等课题二十余项，获国家与上海市等科技进步奖十六余项。发表论文二百余篇，其中SCI 论文四十余篇，编写教材及专著12本。获国务院政府特殊津贴专家、教育部新世纪优秀人才、上海领军人才等荣誉称号。主要学术任职包括国务院学位委员会中西医结合学科评议组成员、中国中西医结合学会消化疾病专业委员会第3～4届副主任委员、上海中西医结合学会器官纤维化学会主任委员、上海市医学会肝病学分会副主任委员等。

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（来源：《国际肝病》编辑部）


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