如果你的身边有糖尿病患者，那么相信你对“二甲双胍（Metformin）”这款药物绝对不会陌生。在面世至今的六十余年里，它以安全、经济、高效等优点广受推崇，被包括美国糖尿病协会在内的诸多机构推荐为治疗II型糖尿病的首选药物。[1]
尽管已在糖尿病治疗领域有了无可撼动的地位，这款明星药物的潜力还远未穷尽，近十年来，二甲双胍以其在抗衰老方面的功效而再度成为医学界关注的焦点[2]，其针对抗衰老功效的临床试验“TAME（二甲双胍靶向衰老）”也已获得FDA批准。
如果其功效在后续人体临床中也得到验证，那么它将成为人类历史上第一款抗老药物。
然而，如此一款“神药”，却不是哪位天才科学家的妙手偶得，而是源自一种传统药草“山羊豆（Galega officinalis）”。从最初被发现到最终投入一线使用，这条路坎坷重重，便是“神通广大”的二甲双胍也走得步履维艰。
图注：山羊豆，图源维基百科
早在欧洲的中世纪，山羊豆就是治疗糖尿病的民间偏方了，20世纪，随着医学的进步，人类又开始仔细审视这种能够抵御糖尿病的古老药草。1918年，科学家们经动物实验后发现山羊豆含有的胍类物质有着降糖作用[3]，而这其中又以山羊豆碱（galegine，异戊烯胍）为最[4]。
在这曙光乍现的时刻，动物实验的结果却给科学家们浇上了一盆凉水：它的毒性和降糖功效同样惊人，小鼠在实验中纷纷被毒死，完全没法投入临床使用。
不过，在医学史上，经由分子改造原有成分逐渐发现的药物不在少数，我们耳熟能详的阿司匹林就在此列。这一时期，许多科学家都尝试合成胍类衍生物，以期从中获取安全的糖尿病药物。
1922年，二甲双胍首先被爱尔兰化学家E.A.Werner和James Bell制备，可就在这一年，胰岛素也被加拿大科学家班廷成功提取，胰岛素1923年便已上市，并荣膺该年的诺贝尔生理学和医学奖，班廷也成了史上花最短时间获得诺贝尔奖的科学家，一时风头无两。
有胰岛素这个划时代发明后，人们一度认为糖尿病已经彻底被攻克了，此刻也无人再去关心有哪些胍类化合物有治疗糖尿病的潜力，此前研究二甲双胍的科学家们，恐怕也只能叹一句“既生瑜，何生亮。”
二甲双胍真正重回学界视野，则要仰仗一位贵人的推广。1956年，法国科学家Jean Sterne（1909-1997）在医药公司Aron Laboratory供职时又对双胍类药物的降糖功效进行了研究并开展临床试验，并于次年发表了该研究成果。[6]
这一次，二甲双胍没有再被埋没，该研究成果甫一发表便引起医学界广泛关注，并于同年作为胰岛素的替代药物在法国上市，用以治疗II型糖尿病。二甲双胍自此广泛应用于临床治疗，并先后在英国、加拿大上市。
图注：Jean Stern医生
1976年起，由牛津大学发起的“英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）”开始筹备，这是糖尿病研究领域跨度最长规模最大的一次医学研究，至1997年研究结束，共有超过五千名II型糖尿病患者参与。
1998年，该研究报告发布于医学顶刊《柳叶刀》上，这一报告堪称糖尿病防治领域的里程碑，影响深远。其中，研究者们通过大量临床实例充分肯定了二甲双胍的有效性与安全性[7]。
自此，二甲双胍终于找回了它的主角光环，一路平步青云，现在，它已是全球处方最多的药物之一。
数十年来，二甲双胍已经拯救了不计其数的糖尿病患者，说它永载医学史册也毫不为过。然而，这款“神药”的使命还远不止于此。
2014年，一些研究人员发现，长期服用二甲双胍的II型糖尿病患者甚至比非糖尿病患者寿命更长[8]，学界据此猜测二甲双胍可能有潜在的抗衰老功效。
随后，一系列动物实验更是得出了令人惊喜的成果，不断有新论文见诸《Nature》、《Cell》等顶刊，研究者们发现二甲双胍甚至可以使线虫的寿命延长40%[9]，或是延长小鼠10.3%的健康寿命[10]。
不过，服用二甲双胍和延长寿命在实验数据中有关联性，二者却未必就有因果关系，而且动物实验的结果也不能直接推论其对人类亦有相似作用；要想实证二甲双胍的抗衰老功效，一需阐明其作用机理，二需推行靶向衰老的人体临床试验，验证其可靠性。
有鉴于此，爱因斯坦医学院老龄化研究中心主任Nir Barzilai博士就与其研究团队一道，设计了前文提及的TAME（二甲双胍靶向衰老）实验，旨在研究二甲双胍对年龄相关疾病的预防保护作用。
该实验计划招募3000名年龄在65-79岁之间的人，分为两组，分别服用二甲双胍和安慰剂（作为对照组），为期六年，期间在具有资质的医疗机构跟踪受试者的各项衰老指标，以明确评估二甲双胍是否确能减缓衰老以及降低年龄相关疾病的发病率，并最终延长寿命。
这是人类历史上第一个抗衰老药物临床研究，TAME一旦成功，不止会对二甲双胍的应用带来革命性突破，也势必对后续抗衰研究影响深远：一则向世人证明衰老确实可以作为治疗靶点，二则为后续所有抗衰老物质临床实验提供宝贵的蓝本。
然而，这样一个设计完备的实验却遭遇重重阻碍，甚至至今都没能启动。
首先是政策关，长久以来，执掌美国临床研究的FDA（联邦食品药品监督局）都不把“衰老”看作一个可干预的靶点，此前的抗衰药物如果想要进行临床研究，都只能以一些具体的年龄相关疾病作为研究对象。
Barzilai教授当然不会满足于这类隔靴瘙痒的研究，他就是要直接靶向衰老，打破FDA的成见，毕竟，科学就是在一路打破成见中进步至今的。
Nir Barzilai是人类长寿基因发现者，在衰老研究学界德高望重。以他为首的诸多抗衰老学者反复与FDA斡旋，历时4年之久。FDA这才终于松口，2018年底，FDA正式批准了这史上第一个抗衰老临床研究TAME。
走到这一步已经实属不易，然而资金上的困难又是横亘在Barzilai教授面前的又一座大山。
TAME实验需要的预算大约在5500万-7500万美元，以医学实验而言，这个资金需求并不算高，但资金筹措却无比困难，因为二甲双胍售价低廉（每片不到1元人民币），不是专利药物，几乎无利可图，不能指望医药公司投资。
毕竟，医药公司的第一目的是牟利，他们宁愿投入几亿美元去研发一种很可能打水漂的新药，也不愿为赚不到钱的医疗研究提供资金。医药巨擘们当然对抗衰老药物颇有兴趣，不过前提是那是他们掌握专利的昂贵药物。
23年1月，Barzilai教授就曾在推特上吐槽这帮作壁上观的医药公司，并表示愿意在TAME中加入其他药物的测试，以期获得“金主”们的垂青，可惜收效甚微。
尽管Barzilai此前已经从美国老龄化研究所（AFAR）获得了3500万美元的高额赞助，但进行实验所需的资金缺口仍然巨大。2022年，沙特王室出资建立的非盈利机构Hevolution曾表示有意为TAME实验提供部分资金[11]，不过截至目前双方并没有确定达成合作。
目前，二甲双胍实现抗衰老作用的临床证据仍然不足，其对非糖尿病患者的影响以及发挥抗衰老作用所需的剂量亦仍有待明确，种种疑问，都有待TAME实验给出解答。
在临床实验屡屡受挫的的时候，理论研究却没有止步不前，而且在破解二甲双胍作用靶点这一点上，当属中国学者居功至伟。
早前，人们对于二甲双胍的作用处在知其然而不知其所以然的状态，知道其能降血糖并可能有抗衰老作用，但不知道具体是通过何种途径实现它的这一功效的。大部分学者都猜想这一功效和激活AMPK通路相关，但具体如何做到仍是个谜题。
终于，2022年，一篇重磅论文于《Nature》上发表，来自厦门大学的林圣彩教授、张宸崧教授和邓贤明教授合作，首次揭示了二甲双胍的作用靶点，让这个困扰学界多年的难题大白于天下。[12]
先说结论，该论文证实了二甲双胍确实是通过激活AMPK通路生效，AMPK是一种在细胞能量稳态调节中起到关键作用的蛋白激酶。它是脂代谢和糖代谢的主要调控分子，因此可作为II型糖尿病、肥胖症和癌症的潜在治疗靶标。
AMPK的激活机制主要是对应激因素的反应，例如低血糖、低氧、缺血和热休克等应激因素，这些应激可耗尽细胞ATP的供应。我们熟知的“热量限制”、“间歇禁食”等延寿手段，都是通过模拟此类应激从而激活AMPK通路。
早在2016年，林圣彩教授团队的一项研究就提出，二甲双胍可能通过溶酶体途径来激活AMPK蛋白[13]。为了进一步验证此猜想，在最新的研究中，研究团队合成了光敏性二甲双胍化学探针——一旦某个蛋白分子与二甲双胍分子结合，就能通过此探针把它们探测出来。
图注：光敏性探针MET-P1在溶酶体蛋白中寻找目标蛋白
有赖于这个神奇的探针，研究团队成功从两千余种候选蛋白里筛选出113种能与二甲双胍结合的蛋白，随后通过基因沉默逐一抑制这113种蛋白的表达，最终从中找到了一种与众不同的蛋白——早老素增强因子-2（PEN2）。
当PEN2的表达被抑制时，细胞对于二甲双胍的治疗变得不敏感，AMPK也无法被激活，由此可见，二甲双胍起效时，靶向的正是这个蛋白。
随后，研究团队基于此发现，揭示了二甲双胍发挥功效的完整通路。如图所示，当二甲双胍与PEN2结合时，PEN2会与溶酶体质子泵v-ATPase的一个亚基（ATP6AP1）形成复合物，抑制v-ATPase，从而激活AMPK通路。
图注：二甲双胍发挥作用的分子路径 图源[10]
总而言之，此番发现证实了二甲双胍是一种优秀的热量限制模拟物，学界终于认清了这款经典药物的“真面目”。
另外，PEN-2靶标的发现也意义重大，如果能从头合成瞄准PEN-2蛋白的新分子，则有望开发出作用范围更广，副作用也更低的全新AMPK激活剂，届时，一片普通的药片也许就能起到“对抗时间”的功效。
可以说，二甲双胍开启了一道大门，长生之道，就在其中。此刻，距离二甲双胍首次被成功制备，已经过去了整整一个世纪，回首二甲双胍这迢迢来时路，谁人无隔世之感？
回顾完二甲双胍的历史，我们理应向Stern医生、林院士、Barzilai教授这些科学道路上的开拓者致以敬意，理应为科学的进步而欢欣鼓舞，理应对衰老研究的未来抱有期待。
可同时我们也应该看到，在二甲双胍的研究史、应用史中有那么多曲折本可避免，臻于完美的AMPK激活剂仍有待发现，甚至连TAME实验都还未能启动，科研之路长路漫漫，还远未到自满于所取得成就的时候。
在TAME试验得出明确的结论前，健康人群长期服用二甲双胍，未免有些贸然，毕竟二甲双胍是处方药，仍然有可能造成肠胃不适等副作用。
“Stay hungry”是“热量限制”，是二甲双胍通过PEN-2通路模拟的功效，也是人类对于科学和未知的理性状态。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1]Chamberlain J J, Herman W H, Leal S, et al. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes: synopsis of the 2017 American diabetes association standards of medical care in diabetes [J]. Ann Intern Med, 2017, 166(8): 572-578.
[2]Martin-Montalvo A, Mercken E M, Mitchell S J, et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice [J]. Nat Commun, 2013, 4: 2192.
[3]Watanabe C K. Studies in the metabolic changes induced by administration of guanidine bases [J]. J Biol Chem, 1918, 33(2): 253-265.
[4]Alušík Š, Paluch Z. Metformin: the past, presence, and future [J]. Minerva Medica, 2015, 106(4): 233-238.
[5] Hesse G, Taubmann G. Die Wirkung des biguanids und seiner Derivate auf den Zuckerstoffwechsel. NaunynSchmiedebergs [J]. Arch Exp Path Pharmacol, 1929, 142(5): 290-308.
[6] Sterne J. Du nouveau dans les antidiabétiques le NN-diméthyl-diguanidine [J]. Maroc Médical, 1957, 6: 1295.
[7] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) [J]. Lancet, 1998, 352(9131): 837-853.
[8]Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non‐diabetic controls - Bannister - 2014 - Diabetes, Obesity and Metabolism - Wiley Online Library. (n.d.).
[9]Cabreiro, F., Au, C., Leung, K. Y., Vergara-Irigaray, N., Cochemé, H. M., Noori, T., Weinkove, D., Schuster, E., Greene, N. D., & Gems, D. (2013). Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell, 153(1), 228–239.
[10]Martin-Montalvo, A., Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Palacios, H. H., Mote, P. L., Scheibye-Knudsen, M., Gomes, A. P., Ward, T. M., Minor, R. K., Blouin, M. J., Schwab, M., Pollak, M., Zhang, Y., Yu, Y., Becker, K. G., Bohr, V. A., Ingram, D. K., Sinclair, D. A., Wolf, N. S., Spindler, S. R., … de Cabo, R. (2013). Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nature communications, 4, 2192.
[11]Regalado, A. (2022, June 07). Saudi Arabia plans to spend $1 billion a year discovering treatments to slow aging | MIT Technology Review. MIT Technology Review.
[12]Ma, Teng, Tian, Xiao, Zhang, Baoding, Li, & Sheng-cai. (2022). Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2 | Nature. Nature, 603(7899), 159-165.
[13] Chen-Song Zhang et al. Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway. Cell Metabolism (2016).
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