餐后高血糖病理机制及管理策略

作者及来源

作者：梁琳琅

来源：中华糖尿病杂志, 2016,08(03): 190-192. 

2型糖尿病(T2DM)患者如表现为早相胰岛素分泌障碍，其后果为负荷后的显著高血糖。中国T2DM患者具有餐后血糖升高的显著特点。上海地区糖尿病调查研究[1]显示，在糖尿病和糖尿病前期的患者中，伴有餐后血糖升高的患者的比例高达88%。其中，单纯空腹血糖升高的比例为12%，而单纯餐后血糖升高的比例高达49%。值得注意的是，即使在健康人群中，中国人群在摄食等量的碳水化合物后的血糖反应也显著高于欧洲人群：近期的一项研究显示，摄入等量的米饭(5种大米)后，中国健康人群餐后2 h的血糖增幅均显著高于欧洲健康人群。这些研究都提示对中国T2DM患者来说，应关注餐后高血糖的管理，选择治疗方案时从其病理生理机制及特点入手，重视早相胰岛素分泌，恢复和保护β细胞功能。

一、餐后血糖与糖尿病的发生发展

1．餐后血糖与早相胰岛素分泌：

早相胰岛素分泌受损贯穿T2DM发生的全程，对餐后血糖升高的影响不容忽视。在糖耐量受损和糖尿病前期患者中，对葡萄糖刺激的第一时相胰岛素分泌几乎全部缺失，尽管第二时相胰岛素分泌代偿性延缓或升高。无论来自动物或T2DM患者的研究，均已证实第一时相胰岛素分泌对维持餐后正常血糖的关键性作用^[2]。早相胰岛素分泌历时短暂，但在调节血糖水平中作用重大。生理状况下，早相胰岛素使肝脏葡萄糖的产生减少且输出受到抑制，并使胰高血糖素分泌下降，从而保证进餐后血糖不会过度升高，并且使血糖升高持续的时间较短^[3]。

研究显示初诊T2DM患者β细胞功能已下降50%，并且随着病程进展逐渐出现β细胞功能衰竭^[4]。对于T2DM患者，应在早期控制血糖，减少高糖毒性，可能延缓β细胞衰竭。研究结果表明，抑制早相胰岛素分泌，肝脏葡萄糖输出明显增加^[5]。Bruce等^[6]将8例T2DM受试者分为4组，分别为对照组、早相胰岛素注射组(进食后0~30 min)、延迟胰岛素注射(进食后30~60 min)、持续胰岛素注射(进食后0~180 min)。结果显示只有早相胰岛素注射能够有效降低餐后血糖，同样印证了早相胰岛素分泌对抑制餐后肝糖输出起着重要的作用。

Ferrannini等^[7]对4组受试者进行了正糖胰岛素钳夹试验及口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，4组受试者分别为：糖耐量正常者[体质指数(BMI)<25 kg/m²]、糖耐量正常者(BMI≥25 kg/m²)、糖耐量受损者和T2DM患者。研究结果显示，随着β细胞功能的下降，餐后血糖随之升高。不仅餐后血糖水平，餐后血糖波动与β细胞功能也具有显著相关性。Saisho等^[8]的研究显示：在日本T2DM患者中，餐后血糖波动与β细胞功能呈显著负相关，并且在校正了多种因素后，二者之间仍为负相关。

2．餐后血糖对总体血糖的影响：

Monnier等^[9,10]在欧洲T2DM人群中研究了空腹血糖与餐后血糖对总体血糖的贡献：当血糖水平较高时[糖化血红蛋白(HbA_1c)>8.5%]，空腹血糖对总体血糖的贡献度更高；但当HbA_1c越接近达标时，餐后血糖的贡献度越突出。中国人群研究也得到类似的结果。一项近期发表的研究^[11]选取59例中国新诊断的T2DM患者为研究对象，发现在新诊断的T2DM患者，HbA_1c越接近正常(≤7.0%)，餐后血糖在总体血糖中的占比越高。Munshi等^[12]对6项临床试验的数据进行了一项汇总分析。发现在总体研究人群中(94.6％为高加索人)，当HbA_1c越接近达标时，餐后血糖对总体血糖的贡献越大。进一步分析老年患者和年轻患者的特征，发现在所有HbA_1c分层中，老年患者餐后血糖对总体的贡献，均高于年轻患者，因此提示对于老年人应更重视对餐后血糖的管理。一项Meta分析^[13]对11个临床试验进行了分析发现：与空腹血糖相比，餐后血糖与总体血糖的相关性更为显著；在没有HbA_1c测量值时，餐后血糖能够更好地预测整体血糖的控制情况。

此外，相对于慢性持续的血糖升高来说，血糖波动更加剧氧化应激对机体的损伤。而餐后高血糖是血糖波动的主要组成之一。因此在关注患者平均血糖的同时，应同样重视减少血糖波动。控制餐后高血糖，是减少血糖波动的重要措施。综上，控制餐后血糖对HbA_1c的达标至关重要。

3．餐后血糖与糖尿病血管并发症的关系：

餐后高血糖与心血管风险及预后之间存在非常密切的相关性^[14]。欧洲糖尿病诊断标准协作分析^[15](DECODE)和亚洲糖尿病诊断标准的协作分析^[16](DECODA)均报告与空腹血糖水平相比较，餐后2 h血糖水平可以更好地预测全因死亡率和心血管疾病的发生风险。一项Meta分析对38个前瞻性研究进行了分析，同样提示了餐后2 h血糖与致死性和非致死性心血管事件相关。并且，近期研究也提示餐后高血糖与氧化应激病理过程以及颈动脉内膜中层厚度^[17]以及内皮功能障碍等大血管损伤指征之间存在相关性。

中国人群数据也显示餐后血糖与大血管并发症之间的相关性。2007至2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究对中国人群中心血管疾病风险因素的发病率进行了研究^[18]，发现单独糖耐量受损人群的心血管并发症风险是单独空腹血糖升高人群的2.81倍(P<0.05)。这提示在中国人群中，餐后血糖与心血管并发症的关系更为紧密。此外，流行病学资料显示餐后血糖可预测糖尿病视网膜病变的进展^[19]；同时餐后高血糖还与老年患者的认知功能障碍及某些肿瘤有关^[20]。因此，控制餐后血糖对管理T2DM至关重要。

二、改善餐后高血糖的治疗策略

1．临床指南中的指导：

有效控制餐后血糖，不仅可以改善整体血糖的控制水平，而且能减少大血管和微血管并发症的风险，利于改善糖尿病预后。2011年，国际糖尿病联盟(IDF)在2007年《餐后血糖管理指南》^[21]的基础上进行了更新，进一步强调了餐后血糖的重要性。指南中指出，目前仍缺乏直接的随机对照临床试验证据证明控制餐后血糖改善临床结果。但同时引用既往针对糖耐量减低人群进行干预的结果，提示早期强化控制餐后高血糖比在较晚阶段进行餐后血糖控制获益更多^[22]。

由于餐后血糖和空腹血糖对HbA_1c均有贡献，指南推荐同时控制餐后和空腹血糖的治疗是达到良好血糖控制的重要策略。Woerle等^[23]在T2DM患者(HbA_1c≥ 7.5%)中的研究发现，在空腹血糖<5.6 mmol/L的患者中，仅有64％的患者HbA_1c<7.0%；而在餐后血糖<7.8 mmol/L的患者中，HbA_1c< 7.0％的患者比例达到94%。不同于2007版指南的是，2011版指南推荐餐后血糖的目标定为9.0 mmol/L，较前有所放宽。指南强调，餐后血糖对于总体血糖控制的贡献很大。随着HbA_1c降低，餐后血糖的贡献增大，尤其是HbA_1c<8.0%时。因此HbA_1c达标的同时也要兼顾餐后血糖的达标。

2．临床证据：

治疗选择与获益：糖化血红蛋白-平均血糖研究^[24](ADAG)是一项为期12周的多中心研究，纳入507例受试者，包括1型糖尿病、T2DM和非糖尿病受试者，采用频繁自我血糖监测(SMBG)与动态血糖监测(CGM)相结合的方法，记录HbA_1c值和平均血浆葡萄糖值。针对ADAG研究中237例1型糖尿病患者和141例T2DM患者的数据进行分析，旨在明确平均空腹血糖、餐后血糖和睡前血糖水平与指南推荐的HbA_1c目标间的相关性。结果显示，要使HbA_1c< 7.0%，平均餐后血糖须控制在9.1 mmol/L以下(较ADA指南目标更严格)；而空腹血糖需控制在7.9 mmol/L以下(较ADA指南目标宽松)。该研究提示，更严格的餐后血糖控制对整体血糖达标更为重要。基于以上数据，2015年ADA除了推荐HbA_1c控制目标为<7.0%，将空腹血糖目标放宽；还针对不同HbA_1c水平，对相应的餐后血糖控制目标做了更为严格的推荐。

2011年IDF餐后血糖管理指南对餐后血糖控制的方法提出了指导。饮食干预、体育活动和控制体重仍然是糖尿病有效治疗的基石。其中有关合理饮食的组成仍未达成共识，指南推荐使用升糖指数来对每种食物中的碳水化合物升高血糖的作用进行评价。降糖药物的选择有传统的口服药、胰高血糖素样肽1受体激动剂、二肽激肽酶Ⅳ抑制剂等；在胰岛素方面，胰岛素类似物较人胰岛素在控制餐后血糖更有优势，如速效胰岛素类似物、双时相(预混)胰岛素类似物等，起效快、达峰早、能够模拟正常的生理性胰岛素反应，可用来改善餐后高血糖的控制。近期Yang等^[25]报道了一项为期20周的随机对照临床研究，结果显示接受每日两次门冬胰岛素30治疗的中国T2DM患者，其餐后血糖和餐后血糖增幅都得到改善。在临床选择药物时，应选择兼顾空腹血糖和餐后血糖的治疗方案，比单纯控制其中任何一个更加有效。

综上所述，2011版IDF指南指出，为使HbA1c达标，控制餐后高血糖非常重要。近期研究发现进食等量的碳水化合物后，中国人群餐后2 h的血糖增幅显著高于欧洲人群，这反映了中国人群对碳水化合物的血糖反应更高的特点，再次提示我们对中国T2DM患者应更多关注餐后血糖控制。餐后血糖升高与糖尿病大血管和微血管并发症的发生风险密切相关。因此在管理T2DM时，应采取可兼顾餐后血糖的降糖方案。