无症状颈动脉狭窄治疗中药物能否替代手术的探讨

刘长健

南京大学医学院附属鼓楼医院血管外科主任

中华医学会血管外科学会委员

江苏省外科学会委员

脑血管疾病的发生率不断增高，已经成为致死和致残的重要原因。脑中风是美国第4大死亡病因，2/3中风患者是缺血性中风，20%～30%中风患者可能与颈动脉粥样硬化病变相关^[1]。一项流行病学调查发现，在普通人群中无症状颈动脉狭窄患者所占比例高达1%。近年来随着药物治疗的不断发展，无症状颈动脉狭窄引起中风的发生率，原来是2%～4%，现在＜1%^[2]。然而，无症状颈动脉狭窄患者是应采用药物治疗还是行颈动脉内膜剥脱术(CEA)或者颈动脉成形支架术(CAS)以及手术干预的指征，仍然存在争议^[3]。

药物治疗的方法和效果

近年来，随着颈动脉狭窄性疾病内科处理的快速发展，药物治疗主要包括6个方面。

1.1 抗血小板药物治疗

一些多中心随机研究推荐应用强有力的抗血小板药物治疗，并且已经被临床医生广泛接受。2002年UK抗血栓试验组报道，应用Meta-analyses对抗血小板药物治疗试验进行分析，涉及21项试验18 270例患者，分析后发现试验组高危患者的总体中风率减少25％(P＜0.0001)，但是在药物的种类和剂量方面存在争议。大多数证据支持每天应用阿司匹林75～150 mg，无证据支持应用双重抗血小板药物治疗^[4]。在有症状和无症状患者中比较应用阿司匹林与氯吡格雷的双抗组和单用阿司匹林组的治疗效果，CHARISMA研究初步分析显示，两组主要的中风事件相似(6.8% vs 7.3%)^[5]。Cochrane综述评估了双嘧达莫二级预防血管事件的疗效和安全性(包括血管疾病患者因为所有血管疾病导致死亡、非致命性中风/心肌梗塞)。综述26项试验19 842例患者，应用药物的剂量每天150～800 mg不同。双嘧达莫和安慰剂相比较，不影响血管疾病的死亡率，但是可以减少血管事件发生的风险。潘生丁和阿司匹林双抗药物治疗，同样对死亡率没有影响，而血管事件的发生率与单用双嘧达莫相似。在高危患者中没有发现双嘧达莫作为一线抗血小板药物的证据^[6]。

1.2 他汀类药物治疗

应用他汀类药物能够降低胆固醇水平和颈动脉内膜中层增厚，可能对消退颈动脉狭窄斑块有利。最近10年，许多研究结果表明他汀类药物治疗对预防原发性和继发性中风事件十分有效。在5项阿伐他汀RCTs研究中4项试验证明阿伐他汀可以明显减少中风的相关风险^[7-8]；研究进一步发现，阿托伐他汀能够持续减少低密度脂蛋白(LDL)血浆浓度，可以＜76 mg/dL，每减少10%的低密度脂蛋白，将减少15%中风风险^[9]。也有研究发现辛伐他汀具有显著消退颈动脉斑块和减少中风发生率的作用^[10]。另外，他汀类药物有助于减少手术后并发症，一项1600例CEA系列研究发现，他汀类药物可以减少术后30 d中风发生率(1.2% vs 4.5%，P＜0.01)、TIA(1.5% vs 3.6%，P＜0.01)和死亡率(0.3% vs 2.1%，P＜0.01)。另一报道，在CEA时应用他汀类药物治疗的有症状患者，围手术期中风和死亡率明显减少，并且能够预防CEA术后颈动脉再狭窄。

1.3 抗凝药物治疗

在缺血性中风患者应用抗血小板药物治疗时，临床上常同时应用抗凝药物治疗。然而，一些国际学者在研究中风临床试验时没有发现常规应用抗凝药物治疗对预防中风有明显益处，因为抗凝药物增加了出血性中风和致命性大出血的风险。涉及23 748例患者的24项相关研究，分析应用依诺肝素、低分子肝素和口服维生素K拮抗剂的治疗效果，发现常规抗凝治疗可以略减少缺血性中风的发生，但是却明显增加颅内和颅外出血的发生^[11]。另一项16 558例患者的研究显示，应用抗凝药物治疗不能得到比应用阿司匹林治疗更大的益处，而且明显增加颅内出血的风险^[12]。2007年发表的BAFTA随机研究，涉及973例应用华法林和阿司匹林治疗的患者，在平均2.7年的随访中比较分析表明，口服华法林组患者发生以中风、颅内出血或者全身栓塞为主要症状者均比较低(4.9%和9.9%)^[13]。比较抗凝组与对照组(安慰剂，抗血小板治疗)的荟萃分析显示，抗凝治疗不比安慰剂或者抗血小板治疗更具有优势^[14]。最近上市的新药，例如dabigatran(直接凝血酶抑制剂)等，长期抗凝治疗随访观察发现，心源性栓塞患者应用新药治疗效果优于华法林，主要表现在减少中风或者TIA发生率和大出血风险方面^[15]。由于缺少颈动脉狭窄方面的资料，在无症状颈动脉狭窄患者预防中风的方面，尚难以推广。

1.4 西洛他唑药物治疗

西洛地唑是三磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，具有抗血小板、血管扩张和抗血栓形成的作用。颈动脉支架术后患者应用西洛他唑治疗，可以减少再狭窄、靶血管重建、出血、死亡或者血栓形成的发生率。有一组研究CEA术后颈动脉斑块变化的研究，观察应用西洛他唑与其他药物(例如阿司匹林、氯吡格雷或者华法林)的治疗效果，通过超声检查测量内膜厚度，随访观察时间＞6年。研究结果发现，应用西洛他唑组(34例)同侧或者对侧斑块无进展。而对照组(48例)中7例患者同侧颈动脉再狭窄或者对侧动脉斑块形成，证明西洛他唑对预防颈动脉狭窄具有很好的作用，但是尚需更多的随机试验来证实其治疗效果^[16]。

1.5 抗高血压药物治疗

控制血压能够减少30%～40%中风的风险，是颈动脉疾病最可改变的危险因素之一。虽然，目标血压标准还不清楚，多数学者认可非糖尿病患者血压应该维持在140/90 mm Hg以下，糖尿病患者收缩压应该＜130 mm Hg^[17]。到目前为止，没有颈动脉狭窄患者最合适抗高血压药物的研究。HOPE(heart outcomes prevention evaluation)研究评估了ramipril治疗血管疾病或者糖尿病患者的证据。总计9297例收试者，4645例随机接受10 mg雷米普利。治疗组和对照组患者平均血压相似，但是显示雷米普利能够明显减少中风的风险(治疗组3.4%、对照组4.9%)(P＜0.001)^[18]。涉及105 951例相关研究荟萃分析，比较β受体阻滞剂与其他抗高血压药物或者安慰剂，应用β受体阻滞剂的患者中风风险似乎增加了，高达16%，全部死亡率也增加了3%，与其他抗高血压药物相比，具有相对高的中风发生率。有研究表明，利尿剂(例如氢氯噻嗪)比β受体阻断剂(例如心得安)能够更好地控制血压，但是应用β受体阻断剂的患者实际中风发生率低于利尿剂。最近一项涉及44 708例患者的研究显示，应用β受体阻断剂和不应用者，血管事件的发生率没有显著性差异^[19]。

1.6 其他危险因素及药物治疗依从性

吸烟是已知引起颈动脉狭窄的危险因素之一。早期确定吸烟与中风关系的32项研究荟萃分析证明，吸烟可以增加1.5%总体发病率。如果停止吸烟，可以减少50%发病可能性。缺少体育活动和不良饮食习惯，也是血管疾病发展的重要危险因素。近年一项前瞻性研究提示，每天进食红肉可以增加中风风险，而摄入家禽类食物却可以减少27%的风险^[20]。此外，患者对药物治疗的依从性也影响治疗效果，病程＞6个月的慢性疾病患者的依从性低于急性疾病的患者。大多数发达国家约有50%患者能够长期坚持用药，而在发展中国家这个比例远低于此。一些研究指出，依从性差的主要原因包括遗忘用药、生活不规律、经常外出、药物短缺和费用问题，患者缺少对药物疗法和副作用的了解，以及不信任等^[21]。原因非常复杂，没有单一的解决方案。

药物治疗的循证医学证据

随着现代药物治疗的进展，单纯应用药物治疗动脉硬化性颈动脉狭窄的效果不断增加。应用抗血小板、抗高血压、抗糖尿病和降脂药物治疗，与停止吸烟和良好的生活习惯结合在一起，是现在预防颈动脉狭窄的最佳内科药物治疗方案。2004年完成的随机前瞻性ACST1研究，3120例无症状颈动脉狭窄(＞60%)患者，分为CEA手术组和非手术组，两组均给予抗血小板和抗高血压治疗，后加用降血脂药物。CEA组术后立即中风的风险(＜30 d)是3.1%，非手术组患者年中风的风险大约是2.0%。5年随访，中风的风险是3.8%(CEA组)对11.0%(延期组)P＜0.0001。大多数获益者是70%～90%颈动脉狭窄患者^[22]。一项无症状患者行CEA后10年随访结果发现，行CEA患者10年中风风险是10.8%，相比药物治疗的患者是16.9%。因此，对无症状严重颈动脉狭窄病变的患者，CEA加良好的药物治疗可能成为主要的推荐治疗方案^[23]。根据ACST和ACAS发表的5年和10年期药物治疗患者全部和同侧中风发生率的数据(表1)，可以发现随着时间的推移，药物治疗患者中风发生率逐渐减少，连续5年下降率＞60%^[24]。似乎无症状患者药物治疗的效果已经与手术治疗无明显差异。无症状颈动脉狭窄患者行CEA或者CAS的潜在获益，主要根据最终导致中风的风险。近十年来，随着药物治疗的进展，中风的风险已经明显减少。当前最好的证据表明，同侧中风的年发生率仅是1%，达到了比较CEA与药物治疗试验手术组的发生率^[25]。同时，在临床医疗费用方面手术组高于药物治疗组3～8倍[26]。

2008年新英格兰医学杂志对其读者做了一项调查，即“对70% ～80%无症状颈动脉狭窄患者如何处理？”。49%学者选择药物治疗，32%选择CEA治疗和19%选择颈动脉支架治疗。发表两大PCTs显示CEA手术在5年中减少了50%(12%～6%)^[27]。这些研究都强调，优化药物治疗是对所有颈动脉狭窄患者基本和必须的策略。值得注意的是，从比较CEA与药物治疗试验得来的整体受益评估，没有包括一些重要的损害，例如非致命性心肌梗塞、永久性颅神经损伤、肺栓塞、肺炎、伤口感染、急性肾功能衰竭、深静脉血栓形成和需要手术的局部血肿等。