万历二十年至二十八年，明朝经历了哱拜之乱、援朝抗倭和杨应龙之乱，消耗了大量的财力。明朝内部党争激烈，又要忙于镇压关内农民起义和边境平反，无暇顾及辽东防务，驻守在辽东的军队怠于训练、守备涣散，加上财物供给不足，缺兵少粮、装备陈旧，战斗力越来越差。
努尔哈赤在控制东北地区后，为了进一步巩固社会秩序，便命令要臣参照蒙古文创制了新的满文。为政治、经济、社会的发展需要，努尔哈赤还创建了“战时皆兵，平时皆民”的八旗制度。八旗制度不仅使军队富有极强的战斗力，也让社会经济得到了极大的发展。
万历四十四年（1616年），努尔哈赤于赫图阿拉建立大金政权，史称后金，建元天命。
努尔哈赤七恨告天
万历四十六年（1618年），努尔哈赤以“七大恨”告天，历数明王朝欺凌女真的罪行，誓师反明。七大恨现存最早的版本是天聪四年（1630年）皇太极所发榜文《金国汗攻卢龙誓师安民谕》。各记载版本说法不一，但无一例外地将杀祖之仇列为第一大恨。例如《金国汗攻卢龙誓师安民谕》所记：“我祖宗与南朝看边进贡，忠顺已久，忽于万历年间，将我二祖无罪加诛。其恨一也。”七大恨既出，努尔哈赤便誓师出兵攻打抚顺，公然向明王朝宣布战事。
虽然努尔哈赤率领的女真部队有很多精兵强将，控制的区域范围也越来越广，但辽东和蒙古边境各部落之间的关系复杂多变，这场誓师反明的战斗道阻且长。比如，古勒山之战中溃败的叶赫部与努尔哈赤积怨已久，极力反对后金政权。
鸭绿江以东的朝鲜李氏王朝也归附明朝。位于归化城（今内蒙古呼和浩特与承德之间）的蒙古察哈尔部虽与明朝的关系不好，但与后金的关系也不亲密。只有大兴安岭南部的蒙古科尔沁部和大凌河北部的蒙古喀尔喀部与后金交好，经常在后金袭扰辽东的时候给与支持。
萨尔浒大战
万历四十七年（1619年），努尔哈赤率军进攻叶赫，得到二十多个寨子。时任明朝辽东经略的杨镐派使者向努尔哈赤商议罢兵，遭到拒绝。杨镐策划了“分进合击，四路会攻”的作战方针准备攻打赫图阿拉，同年，历史上著名的萨尔浒之战打响，这是明朝与后金的战略之战，也是明、清王朝兴亡的转折之战。
明朝任用辽东经略杨镐为总指挥，四路军队分别是东南总兵刘綎、辽东总兵李如柏、山海关总兵杜松、北路总兵马林。
西
杜松带领的西边部队，领兵六万，从沈阳沿浑河出发；以马林为总兵的北边部队，领兵四万，联合开原的叶赫部，从三岔口出发；以刘綎为总兵的东南部队，领兵六万，联合朝鲜，从宽甸口出发；以李如柏为总兵的南边部队，领兵四万，往清河出鸦鹘关。
努尔哈赤探知明军的行动计划后，认为南边部队道路险阻，北边部队路途遥远，南北二路不能及时抵达，决定集中兵力，逐一击破四路军队。西边杜松率领军队出了抚顺关，向东进发的速度较快，率先到达萨尔浒。
杜松命辎重营驻扎斡浑鄂谟，准备进击萨尔浒（今辽宁抚顺东大伙房水库附近），自己率领一万明军轻装渡河，准备攻对岸的吉林崖（今辽宁抚顺东）。同年三月初一，杜松的一万军队在渡浑河时遭遇河水上涨，有兵马死伤，士气大减，军队刚到达吉林崖，后金大贝勒代善立刻调拨兵力至吉林崖附近的铁背山进行增援。杜松军来不及休整，如果调遣对岸的两万明军，势必在渡河时被后金军阻击，只能拼死抵抗。
努尔哈赤率军直攻萨尔浒明军大营，因留在萨尔浒的明军兵力不足，被后金军攻破后四处逃窜，死伤甚众。后金军收整攻萨尔浒明军的兵力，汇聚至吉林崖，以数倍于明军的兵力将明军包围，杜松军全军覆没。
北
当天夜间，北边马林部队抵达萨尔浒东北的尚间崖，得知杜松军队战败，停止前进，就地驻扎军营，环营挖三层战壕，排兵布阵以作防守。马林率主力军驻尚间崖，潘宗颜率万人军队驻数里外的裴芬山，龚念率万人军队驻数里外的斡珲鄂谟，三营鼎立，形成合抱之势。
三月初三，努尔哈赤率后金骑兵猛攻兵力较弱的龚念部队，轻松破阵。随后直奔尚间崖，准备从山上向下冲击，马林命壕内精锐步兵援战，与代善的后金主力军正面交锋，努尔哈赤见马林营内与壕外兵汇合，立刻转锋，命“停止攻取山上，下马徒步应战”，应援代善的八旗主力军。
代善派出一支队迂回至马林阵后，前后夹击，大败马林。紧接着后金迅速调整军队，集中向裴芬山的潘宗颜部队进发。潘宗颜早有准备，战车位于军阵前方，两侧布置好火铳和大炮。后金重甲兵在前、轻甲兵在后，骑兵尚远。
潘宗颜指挥齐发火铳、大炮，主帅在前冲杀，后金军队死伤惨重。努尔哈赤立刻调遣尚间崖兵马，以数倍于潘宗颜的兵力将裴芬山团团包围，然后全面进攻。潘宗颜腹背受敌，最终因寡不敌众战死沙场，北边军队全军覆没。
东
刘綎率领的东边部队缓缓到达萨尔浒。努尔哈赤击败马林军队后，迅速带兵回到萨尔浒南部设置埋伏。由于西路、北路军的失利，此时的刘綎孤立无援。努尔哈赤用计，让军队穿上明军衣服，打着明军旗帜，拿着杜松的令箭，引诱刘綎军队进兵，刘綎见状，以为西路部队驰援，一路向前进军，先头部队遭到伏击，被后金军击败，后续部队也是兵败如山倒。
南
三月初五，李如柏的南边部队行至虎拦岗（抚顺清河堡东）接到回师命令。后金军在山上假装发出进攻信号，李如柏部队以为后金军发起进攻，吓得四处乱逃，朝鲜军队投降。以后明朝、后金双方又时进时退、时战时停，相持了数年，最终以后金的胜利宣告结束。
萨尔浒之战，明朝士兵死伤无数、损换惨重。后金俘虏了大量的战俘、马匹，进一步稳固了政权。萨尔浒之战是明、清史上典型的以少胜多的战争。
在明军确定四路出击的战略时，明朝文渊阁大学士徐光启就预言了此次战争的失败结果：“四路进兵，此法大谬”。辽东地区地广而险阻，联合军出发的四个位置距离太远，总指挥在时间和调度上难以协调四路军队。
杜松军作为率先到达的支队，轻装渡浑河的错误战略除了导致西路军兵败，对其他三路军的溃败更是引发了多米诺骨牌的连锁反应。
徐光启提出，应当联合南边的朝鲜和北边的叶赫，实行南北双路夹击的进攻策略。虽然明军最终也是联合了叶赫与朝鲜，但由于明军长期以来练兵怠懒，军队战斗力弱，女真族骁勇善战、有勇有谋，利用四路军队到达萨尔浒的时间差将明朝四路军队逐一击败，加上指挥四路军队相互配合的协调工作十分困难，导致明军大败。
在萨尔浒之战后，后金又继续攻占了开原，征服了叶赫部。朝鲜李氏王朝对明王朝与后金采取中立态度。明朝辽阳、沈阳、广宁等地接连失守，退守辽西，转进攻为防守。后金转防守为进攻，迁都沈阳。
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