老上单于八年（前166年），匈奴十四万铁骑大举入塞，进攻朝那（今宁夏固原市彭阳县）、萧关（宁夏固原东南）。北地都尉孙卬以身殉国。
匈奴人不但掠走财物无数，直趋彭阳（今甘肃镇原县东南），还派骑兵焚毁了汉文帝在陕西陇西北的回中宫。
匈奴的巡逻骑兵甚至深入到雍州、甘泉，迫近长安。这是匈奴自汉匈和亲后最大的一次军事行动。
汉朝君臣上下震动。汉文帝大惊之下连忙以中郎周舍、郎中令张武为将军，率车骑十万人守护长安，防备匈奴入侵。
听说宫殿被焚，汉文帝大怒，准备亲征匈奴。
前有白登受困之鉴，群臣谏止，文帝不听，一心要雪高祖吕后之辱。直至太后出来苦苦阻拦，汉文帝冷静之后，才取消了这个决定。任命东阳侯张相如为大将军，成侯董赤为内史，栾布为将军，大规模调集部队抵御匈奴。
然而老上单于并不着急，一直在塞内抢掠了一个多月，见汉朝大军迫近了，才慢吞吞地撤退出塞。
汉朝追击部队出塞不久，因为将领们有畏敌情绪，没有主动攻击，旋即撤回。匈奴骑兵并没有大的伤亡。
老上单于的这次入侵，是文帝时期规模最大的一次。其实这次侵扰只是一种牵制性措施，而他的主要目标是老冤家月氏。
月氏在匈奴之西，今甘肃河西走廊、敦煌、祁连一带，是游牧民族中较为强大的一支。《史记·大宛列传》载：月氏“随畜迁移，与匈奴同俗，控弦者一二十万，故时强，轻匈奴。”冒顿击灭东胡时，曾西击月氏。
在前177年匈奴右贤王背盟进攻汉朝控制下的河南地时，势力有所恢复的月氏趁着匈奴兵力东移之际出兵西攻乌孙，杀死乌孙昆莫（国王）难兜靡后夺占其地。
乌孙国本是西域小国，当冒顿征服西域时降服匈奴，所以月氏攻乌孙既是为了抢夺生存空间也是为了打击匈奴势力。
乌孙被月氏攻灭后部众离散，难兜靡的继承者猎骄靡年仅一岁，由忠诚的大臣傅父布就翎侯抱着逃往匈奴境内，被冒顿单于收留。
冒顿单于养育他长大，还将收罗到的乌孙部众都交给猎骄靡统帅。当猎骄靡长大成人后就任新的乌孙昆莫，率领部众配合匈奴讨伐月氏。
老上单于十三年（前161年），老上单于出击月氏。十七岁的猎骄靡随同匈奴大军踏碎月氏国度。月氏被迫向西迁移到伊犁河流域，称为大月氏，另有部分留在故地与羌人杂居，称为小月氏。
匈奴军队斩杀月氏王以后，老上将其头盖骨制成了恐怖的骷髅酒杯。
从此后猎骄靡成为匈奴经营西域的代理人，他率军帮助匈奴平定西域，俨然就是匈奴的忠实奴仆。后来，乌孙人又将西迁至伊犁河流域的大月氏赶走，定居于此。而月氏再度南下，越过帕米尔高原，进入妫水（乌浒）流域，挤走了原大夏地区的塞种人，在此定居下来，逐渐转变为农耕居民。而塞种人则自兴都库什山口进入旁遮普，迁入印度西北部，建立了罽宾国。月氏的西迁，引起了一连串的民族大迁移，对此后的中亚以至南亚、印度等地的历史发展产生了重大影响。
汉朝军队的懦弱避战，消极防御，使匈奴愈加骄横。匈奴对中国的入侵也更加肆无忌惮。匈奴年年入侵，杀伤劫掠人口牲畜甚多，云中、辽东最甚，连同代郡共被杀伤一万多人。
汉文帝深以为患，派使臣去匈奴投递书信，复议和亲之事。
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