BRCA 基因突变与乳腺癌和卵巢癌

(2014-09-11 08:53:29)

【这是一篇即将发表于《健康报》、读者对象为非妇科肿瘤专业的医生同行的科普。被要求高大上，要求用词专业。我说，隔行如隔山，与针对公众的科普其实差别不大，行文逻辑和写作思路一样的，只是不需要对通用的医学名词进行过多解释而已。您如果是非医学人士，能看懂吗。微博的标题当然是标题党的行为，如果您看懂了，请好评转发，谢谢！】

2013年5月，美国著名影星安吉丽娜.茱莉在《纽约时报》撰文，说她由于携带BRCA1基因突变而预防性切除了双侧乳腺，近期又有消息称她将切除双侧输卵管以预防卵巢癌。一石激起千层浪，人们震惊惋惜之余，也开始关注BRCA这一名词。那么，BRCA是什么？与乳腺癌和卵巢癌有什么样的关系？

1990年，研究者发现了一种与遗传性乳腺癌密切相关的基因，命名为乳腺癌1号基因（BRCA1），定位于第17号染色体；4年之后，研究者在第13号染色体上又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2，通常将两种基因统称BRCA1/2一起讨论。

BRCA是抑癌基因，在调节细胞复制、DNA损伤修复、细胞正常生长方面有重要作用；如果BRCA 基因突变，就丧失了抑制肿瘤发生的功能。BRCA突变类型达数百种之多，与人体的很多癌症的发生都有关系，其中关系最密切者是乳腺癌，其次是卵巢癌（图），在此简单谈谈BRCA基因突变与卵巢癌的关系。

卵巢癌依然是妇科肿瘤医生面临的最严峻挑战，原因在于它无成熟的早期诊断方法，确诊时约70%属于晚期，即使经过有效治疗达到完全缓解，仍有70%的病人将会复发，5年存活率一直徘徊在30-40%左右。因此，人们试图像其他慢性病一样，建立卵巢癌的三级防控措施。

卵巢癌的防控环节包括病因学预防、临床前预防、临床防治。一般认为以下因素可以增加卵巢癌的风险，包括年龄、家族史、未产、滑石粉等，而口服避孕药多产、输卵管结扎、哺乳、子宫切除、可以降低卵巢癌的风险。其中，家族史是最重要的危险因素。

通常认为，如果一位女性的家族中无卵巢癌患者，那么她一生中发生卵巢癌的几率大约为1.4%（1/70），如果有2个或以上的一级亲属患病，发生卵巢癌的机会进一步上升到7%，如果确定是BRCA1/2有关的遗传性卵巢癌家族，则发生卵巢癌的机会增加到40%-50%！凸显了BRCA基因突变的重要性。

BRCA1/2基因突变导致的疾病属于常染色体显性遗传，单个细胞中一条染色体的正常拷贝的基因的缺失或功能异常即可能发生癌症。所幸的是，并非所有携带者都会必然发展成为癌症，只是癌症的易感性高而已，即所谓“可变的外显率”。

据推算，在3亿多美国人中，约有25~50万为BRCA1/2基因突变携带者。一般人群中BRCA基因突变携带率为1/400-600，而在某些特定族群中BRCA突变携带率高达1/40-50，如德系犹太人, 冰岛人和法裔加拿大人，安吉丽娜.朱茱莉的母亲就是法裔加拿大人。中国人群中BRCA1/2基因突变携带情况尚不清楚，一般认为低于美国和北欧国家。

在目前已知的与遗传性乳腺癌/卵巢癌相关的基因中，BRCA1基因突变的贡献占20—30%，BRCA2基因突变的贡献为10%-30%, 而其他类型的基因突变分别不足1%，这就提示在某些特定人群中进行BRCA基因突变的检测是必要的。这些人群包括，家族中有多位年龄较小就发生乳腺癌的患者；有乳腺癌或卵巢癌家族史；同一名妇女身上发生乳腺癌和卵巢癌；双侧乳腺癌；德系犹太人后裔；男性乳腺癌。

目前对于BRCA基因突变最可靠的检测方法是全基因组DNA测序，能检测到90%的突变位点，费用大约为3000美元。也有其他简单和廉价的方法，但能检测的突变位点有限。需要注意的是，如果检测结果阳性，价值较大，但如果检测结果阴性，并不能保证被检测者安然无恙，因为有些位点的突变还无法检测到。

如何利用BRCA检查结果（尤其是阳性结果）采取干预来预防卵巢癌的发生呢？已经证实，预防性切除了卵巢和输卵管后，能明显降低卵巢癌和乳腺癌的风险，但同时会增加冠心病、骨质疏松和脑卒中的发生风险。因此，对于没有卵巢癌高危因素的女性，不提倡通过预防性切除卵巢和输卵管来预防卵巢癌。但是，对于BRCA1/2基因突变的女性，则建议进行预防性输卵管和卵巢切除。

什么时候进行预防性卵巢和输卵管切除呢？资料显示，散发性卵巢癌的中位年龄为63岁，而BRCA基因突变携带者发生卵巢癌的年龄较小，17%发生在40岁之前，33%发生在50岁之前。故目前认为，最佳的手术时机为40岁之前，或者稍晚几年，推迟到完成生育任务之后。

有意思的是，组织病理学研究认为高级别卵巢上皮癌不是来源于卵巢本身，而是来源远端输卵管。这种观点也得到了临床资料的支持，研究显示，切除输卵管后的妇女患卵巢癌的风险下降超过60% ！因此，对于BRCA1/2基因突变携带者，不切除卵巢而只切除双侧输卵管，也能很大程度上预防卵巢癌。由此看来，安吉丽娜.朱莉第二次选择有其道理。