药物的体内过程及药物代谢动力学
药物进入机体后，作用于机体而影响某些器官组织的功能；另一方面药物在机体的影响下，可以发生一系列的运动和体内过程：自用药部位被吸收进入（静脉注射则直接进入）血液循环；然后分布于各器官组织、组织间隙或细胞内；有些药物则在血浆、组织中与蛋白质结合；或在各组织（主要是肝脏）发生化学反应而被代谢；最后，药物可通过各种途径离开机体（排泄）；即吸收、分布、代谢和排泄过程。它们可归纳为两大方面：一是药物在体内位置的变化，即药物的转运，如吸收、分布、排泄；二是药物的化学结构的改变，即药物的转化（又称生物转化），亦即狭义的代谢。由于转运和转化以致形成药物在体内量或浓度（血浆内、组织内）的变化，而且这一变化可随用药后的时间移行而发生动态变化。众所周知，药物对机体的作用或效应是依赖于药物的体内浓度，因而上述各过程对于药物的作用也就具有重要的意义。
1 药物的体内过程
1.1 吸收
药物的吸收是它从用药部位转运至血液的过程。其吸收快、慢、难、易，可受多种因素的影响：
（1）药物本身的理化性质：脂溶性物质因可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收；小分子的水溶性物质可自由通过生物膜的膜孔而扩散而被吸收；而如硫酸钡，它既不溶于水又不溶于脂肪，虽大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃肠造影。非解离型药物可被转运，故酸性有机药物如水杨酸类、巴比妥类，在酸性的胃液中不离解，呈脂溶性，故在胃中易于吸收。而碱性有机药物如生物碱类，在胃液中大部分离解，故难以吸收，到肠内碱性环境中才被吸收。改变吸收部位环境的pH，使脂溶性药物不离解部分的浓度提高时，吸收就会增加，例如用碳酸氢钠使胃液pH升高时，可使碱性药物在胃中的吸收增加，而酸性药物的吸收则减少。
（2）给药的途径：在组织不破损不发炎的情况下，除静脉给药（直接进入血流）外，吸收的快慢顺序如后：肺泡（气雾吸入）——肌内或皮下注射——粘膜（包括口服、舌下给药）——皮肤给药。
（3）药物浓度、吸收面积以及局部血流速度等，一般地说，药物浓度大，吸收面积广，局部血流快，可使吸收加快。胃肠道淤血时，药物吸收就会减慢。
1.2 分布
药物吸收入血后随血液循环向全身分布，有的分布均匀，有的分布并不均匀。有些药物对某些组织有特殊的亲和力，例如碘浓集于甲状腺中；氯喹在肝中浓度比血浆中浓度约高数百倍；汞、锑、砷等以及类金属在肝、肾中沉积较多，故在中毒时这些器官常首先受害。
药物分布至作用部位，必须透过不同的屏障，如毛细血管壁、血脑屏障、胎盘等。对于毛细血管壁，脂溶性或水溶性小分子易于透过；非脂溶性药物透过的速度与其分子大小成反比（大分子药物如右旋糖酐，通过毛细血管很慢，停留在血液中的时间较长，故可作为血浆代用品）；解离型药物较难透过。对于血脑屏障，水溶性化合物难以通过，脂溶性物质如乙醚、氯仿等则易于通过。青霉素不易通过血脑屏障，进入脑脊髓液的比率很小，故用它治疗流脑时，必须加大剂量，才能保证脑脊液中有足够的浓度。对于胎盘，非解离型的高脂溶性药物，例如某些全身麻醉药、巴比妥类，易于通过，而高度离解或脂溶性低的药物，如季铵类、右旋糖酐，透过率则很低。孕妇用药时，必须考虑药物会不会通过胎盘进入胎儿体内而造成不良后果。
影响药物分布的另一个因素是药物与血浆蛋白质结合的能力。有一些药物在血浆中有一部分与血浆蛋白结合，有一部分则保持自由状态。保持自由状态的药物可以通过生物膜。例如确胺嘧啶与血浆蛋白结合率低，可分布到蛋白含量低的体液（如脑脊液）中去的量较多，故在治疗流脑时是首选药物。
1.3 代谢
多数药物（并不是所有药物）在体内都要经过不同程度的结构变化——主要通过氧化、还原、分解、结合等方式进行。多数药物经过代谢，其药理作用可被减弱或完全丧失。也有少数药物只有经过体内代谢才能发挥有效作用（例如环磷酰胺本身并无活性，在体内经水解释出氮芥后才发挥抗肿瘤作用）。体内主要的代谢场所在肝脏，肝功能不良时，药物代谢必然受到影响，容易引起中毒，因此，对肝病病人用药须特别注意选择药物并掌握适当剂量。
1.4 排泄
药物最后都要从机体排出。肾脏是药物排泄的主要途径。当肾功能不良、尿少或无尿时，肾脏排泄药物的能力大大减弱，因此必须酌减药物用量与给药次数。在给予具有显著毒副作用的药物时，特别要注意病人的肾、肝功能是否健全。
一般酸性药物在碱性尿中排泄较多，碱性药物则在酸性尿中易于排出。这一规律可利用于某些药物中毒的治疗。例如，苯巴比妥是一弱酸，给予碳酸氢钠使尿碱化，即可使其排泄增加。水杨酸类如与碳酸氢钠同服，其排泄亦可增加，血浓度则随之减低。故在治疗水杨酸类中毒时可给予碳酸氢钠。但在治疗风湿性关节炎需要保持一定的血浓度时，则不宜与碳酸氢钠同服。氯化铵可使尿液酸性化，因而使碱性药物排泄增加。
各种药物排泄的快慢很不一致。一般说来，水溶性药物比非水溶性药物排泄快，挥发性药物比不挥发的药物排泄快。血浆中的青霉素排泄其一半量的时间不过半小时；水杨酸钠、碘化钾等排泄则较慢；溴化物以及某些重金属、类金属等排泄更慢，其血浆一半量的排泄约需1周以上时间。
某些药物可根据其排泄速度，如按其半衰期（又称“半寿期”，指药物血浆浓度从最高值下降一半所需的时间），确定给药间隔时间。
药物排泄除经肾脏外，也通过其他途径。如挥发性药物主要通过呼吸道排泄，其中有一些药物（例如副醛）在排泄时对呼吸道有刺激作用，呼吸道有炎症等病变时应避免使用。口服后未被吸收的药物多随粪便排泄。被吸收的药物有的也可随粪便排泄；有的经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中。进入肠中的药物可部分地被重新吸收（如洋地黄毒甙），形成“肠肝循环”，使药物排泄缓慢，作用延长，因此在此类药物中毒时，可采用阻断肠肝循环等措施以减少吸收，达到解毒的目的。乳腺、汗腺的分泌物中也有部分药物排泄。有的药物，如吗啡，通过乳腺排出，可能引起乳儿中毒，授乳妇女用药时须注意。
（陈新谦）
2 药物代谢动力学
药物代谢动力学*是近30年迅速发展起来的一门新学科，它研究药物在体内量的变化规律，并且从速度论的观点出发，寻找数学公式来阐明药物在体内的位置（隔室）、数量（或浓度）与时间的关系。因此，它对于药理学、临床药学、药效学、药物设计以及生物药剂学等都具有指导意义，如根据药物的药物代谢动力学可以设计新药、改进药物剂型以提高其疗效或延长其作用持续时间、优选给药方案以发挥其最大疗效或减少毒副反应等。
* “药物代谢动力学”的英文原名为pharmacokinetics，它是将动力学（kinetics）原理应用于药物（pharmacon）的意思，即研究药物体内过程的动力学性质。它的译名是模仿Chemical Kinetics的译名——“化学动力学”而来。“动力学”这个词确实很生硬，词义剖析也困难。尽管“动力学”一词的本意即为阐明运动的本质，但从研究的内容来看，它有“运动速度”的意义，因而如译为“药物（体内）速度论”、“药物（体内）运行论”或“药物（体内）动态论”更会易于理解。目前，国内对pharmacokinetics一词的译名颇乱，尚有称作“药物代谢动力学”、“药代动力学”、“药理动力学”等。要补充说明的是：“药物代谢动力学”所述的“代谢”二字是广义性的，包括了药物在体内的吸收、分布、代谢（生物转化）与排泄，并非狭义地指药物在体内代谢（生物转化）的动力学。
下面介绍药物代谢动力学中的一些基本概念及其应用。
2.1 生物膜及药物转运
药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）必须通过各种组织的细胞所组成的膜，如胃肠道粘膜、毛细血管壁、肾小管壁、肾小球、血脑屏障等；进入细胞则须通过细胞膜；在细胞内则又通过细胞器的膜，如溶酶体膜，进入细胞器。这种种膜又统称为生物膜。因此，药物的转运实质上是药物通过生物膜的过程，故又称为跨膜转运，而“药物代谢动力学”的任务之一就是研究药物通过生物膜的“速度”。
（1）生物膜的结构特点：①细胞膜均由含量各约占一半左右的脂质和蛋白质组成，还有少量的糖、核酸、金属离子等；②膜中的脂质主要是磷脂，呈双分子层，起支架作用，头部为亲水性，为磷酸甘油基团，向（膜）外表，尾部为两条尾巴的疏水性，为脂肪酸链，向（膜）内部；③蛋白质镶嵌于脂质分子中，有亲水性（极性）基因，向外表；有疏水性（非极性）基团，向内部；④膜上有孔道，贯穿膜内外；⑤药物可通过脂质、蛋白质或孔道而进行转运。
（2）药物的跨膜转运：目前认为药物可以三种方式通过细胞膜（图1-1）：一些脂溶性物质（X）由浓度高的一侧经脂质双分子层向浓度低的另侧转运，是通过简单的扩散作用进行的（被动转运）；一些非脂溶性物质（Y）从浓度高的一侧向浓度低的另侧转运则有赖于细胞膜上一定物质的帮助（易化扩散）；另一些物质（Z）从浓度低处经细胞膜转运到浓度高处，需要消耗能量（主动转运）。
图1-1 药物转运模式图
1）被动转运：即药物按物理的简单扩散或滤过通过生物膜，并不消耗能量。
a.简单扩散——为顺流转运，即药物从浓度高的一侧扩散到浓度低的另侧，其转运速度与膜两侧的浓度差成正比，待两侧浓度相等时，扩散就停止。大多数药物的转运方式属简单扩散。
药物的理化性质可影响扩散过程，脂溶性大、极性小者（如甾体激素、脂溶性维生素、生物碱、巴比妥类等）易于通过生物膜。
药物的解离度也可影响被动转运。药物多属弱酸或弱碱，它们在溶液中可部分解离为离子，部分呈未解离的非解离型。非解离型脂溶性大，易于扩散。因此，药物的解离常数（pKa）与药物的转运有关。解离度与溶液的pH关系极密切，故溶液的pH也影响药物的被动转运（图1-2）。
图1-2 溶液pH对药物解离度的影响
b.滤过——药物通过亲水孔道的转运。这是在流体静压或渗透压的影响下，许多小的、水溶性的极性物质和非极性物质的转运方式。分子量大于100～200的物质通常不能通过这种亲水孔道。
2）易化扩散：是膜内载体促进代谢物（如葡萄糖、氨基酸等）扩散的一种方式，不耗能，也不能逆浓度差转运。药物很少以这种方式转运。
3）主动转运：为逆流转运，即药物可以由低浓度一侧转运到浓度高的另侧（逆浓度梯度移行）。主动转运必须有细胞膜的载体，且消耗能，有饱和现象。如果两个类似的药物均由一种载体转运，则此二药之间还存在着竞争性抑制关系。主动转运与药物在体内的不均匀分布和自肾脏的排泄影响较大，与吸收的关系较小。
3）被动转运的动力学——非解离型药物的透膜速度：被动扩散的速率取决于膜两侧的药物浓度梯度、药物在膜内（脂质）的溶解度，在膜内的扩散速度与膜接触的面积及膜的厚度等，见图1-3。
图1-3 药物被动扩散模式图
按Fick扩散定律，被动转运的速率为：
式中
C0＝原浓度 Ct＝现浓度 k＝速率常数
t＝从C0→Ct所经过的时间（小时）
这是药物动力学中计算药物通过各种生物膜速度的一个最基本的公式。药物在体内的过程（吸收、分布、排泄等）各具有其特有的k值，如吸收速率常数、排泄速率常数等。它反映了浓度（C）和时间（t）的关系。
（4）主动转运的动力学：药物的主动转运涉及酶及载体系统，且耗能，其动力学与酶动力学相似，故常用米氏（Michaelis-Menten）方程式描述：
（5）速度类型（动力学级次）：如前所述，药物动力学是药物体内过程的速度论。在研究化学反应动力学时，从考虑反应速度与反应物的量（或浓度）之间的关系出发，分为零级、一级或多级反应等。而在体内研究药物动力学时，则从药物的移行（转运）速度与药物的量（或浓度）之间的关系，将转运速度分为零级速率（或零级动力学、非线性动力学）、一级速率（或一级动力学、线性动力学）。转运速度与该部分物质的量的一次方成正比，即按指数转运的（按每单位时间转运原存量的一定％），如公式
在通常的用药剂量下，大多数药物在体内的转运局简单的扩散，是属于一级速率过程。
2.2 房室概念及房室模型
（1）房室概念：将药物给予机体后，它在体内可经过吸收、分布、代谢、排泄等过程，这些过程可用模式图（图1-4）表示。
图1-4 药物的体内过程模式图
为了分析药物在体内运动（转运和转化）的动态规律，并以数学方程式加以表示，就需要建立一个模型来模拟身体（动力学模型），故将身体视为一个系统，并将该系统内部按动力学特点分为若干房室（隔室，Compartment），也就是说，机体的模型是由一些房室组成，房室是模型的组成单位，而房室是从动力学（速率）上彼此可以区分的药物“贮存处”。
应当注意的是，房室的划分主要是根据药物在体内转运速率不同而概括为不同的房室，在解剖学上身体并不存在这种房室。而身体中解剖位置上不同的各组织器官，只要药物在其间的转运速率相同，则被归纳成为一个房室。然而房室概念又是与体内各组织器官的解剖生理学特性（如血流量、膜通透性等）有一定联系的。
（2）房室模型：根据药物代谢动力学特性，将房室数目分作一室（单室）、二室乃至多室模型。
一室模型是指给药后，药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，因而把整个身体视为一个房室。一室模型的血药浓度-时间曲线如图1-5-A。
二室模型是把身体分为二个房室，即中央室与周边（外周）室。房室的划分与体内各组织器官的解剖生理学特性相联系的地方在于：中央室往往是药物首先进入的区域，除血浆外通常还有细胞外液以及心、肝、肾、脑等血管丰富、血流畅通的组织，药物可以在数分钟内分布到整个中央室，而且药物的血浆浓度和这些组织中的浓度可以迅速达到平衡，并且维持于平衡状态。周边室一般是血管稀少、血流缓慢的组织（如脂肪组织、静止状态的肌肉等），药物进入这些组织缓慢。二室模型的血药浓度一时间曲线如图1-5-B。
图1-5 血药浓度-时间曲线
A 一室模型 B 二室模型
对于一个具体药物来说是属于哪种房室模型的药物，这就要根据实验结果（血药浓度-时间曲线）来具体分析了。
2.3 表现分布容积（Apparent Volume of Distribution，Vd）
房室的大小，用分布容积来表示。Vd是一个重要的药物代谢动力学参数，但其数值并非真正的身体中的容积，也就是说不应把它看成体内的特殊生理空间，而只是一种比例因素或数学概念，根据某一药物的Vd值可以推测它在体液和组织中的摄取、分布情况，如Vd值大，表示其分布广，或提示药物与生物大分子有大量结合，或兼而有之。Vd值小，表示分布有限。
Vd值是根据体内某一时间（t）的药量（Dt）除以该时间的游离药物血浆浓度（Ct）来计算的。Vd值可按70kg的机体表达（如Vd＝35L），也可按kg体重表达（如0.5L／kg）：
表1-1体液的分布情况
| 体液 | 细胞 | 外液 | 细胞 | 总计 |
| 血浆 | 血管外 | 内液 | ||
| 容量（L） | 3 | 9 | 28 | 40 |
| 占体重（70kg）的％ | 4 | 13 | 41 | 58 |
可将药物的Vd值与身体体液的数值（表1-1）进行比较，以推测药物在体内分布的情况，如
Vd＝5L，表示药物基本分布于血浆；
Vd＝10～20L，表示药物分布在体液中；
Vd＝40L，表示药物分布于全身血浆和体液
Vd＝100～200L，表示药物大量贮存在某一器官或组织，或药物与组织或血浆蛋白大量结合。
2.4 速率常数及消除速率常数
综上所述可以看到，在药物代谢动力学研究中经常涉及通过生物膜的药量及其转运速率，而平衡情况以及达到平衡的速率最为人注意。此外，还按照其转运速率的不同，把身体分为若干房室，并设想房室为一个均匀的系统，药物进入某一房室后，可在该房室内迅速地自由扩散；但在房室之间或房室内外则设想存在着屏障，其出入必须遵从一定的规律，出入的快慢用转运速率常数k表示，而且出与入的速率常数常不相等（图1-4）。
转运速率常数k值，是药物代谢动力学中的一项重要参数。它并不随时间而发生变化。用它可以定量地描述一个药物体内过程的快慢：k值越大，说明转运速率越快。因此，k值的大小，可用于体内过程的比较研究。
药物自机体或房室的消除速度常以消除速率常数（ke）表示。某一药物的消除速率常数是从测定该药物的血药浓度并作血药浓度-时间曲线，确定其房空模型种类，按一定公式计算出来的。不同房室模型的药物消除速率常数的计算各不相同。
（1）一室（单室）模型的被动转运的药物消除速率常数的计算：一室模型的被动转运的药物消除如图1-6所示，其消除速率常数常用k10或ke表示。其计算公式为
其中C0为原始血药浓度，Ct为经过一定时间后的血药浓度，t为血药浓度由C0变为Ct所经过的时间。
例如静脉注射某药物，其原始血药浓度为1.9mg％，经2小时后其血药浓度为0.7mg％，则其消除速率常数为：
图1-6 一室和二室模型
（2）二室模型的被动转运的药物消除速率常数的计算：二室模型的药物消除如图1-6所示。各房室的消除速率常数常用k12、k21、k10、K20表示，计算方法同上，总消除速率常数（k）为各房室的消除速率常数之和。
2.5 生物半衰期
药物自体内消除半量（或药物浓度减少50％）所需的时间即为药物的生物半衰期（Biological halflife，t1/2）。一级动力学（一级速率）的半衰期可从药物血药浓度及消除速率常数计算：
零级动力学的半衰期则需用
t1/2是药物代谢动力学中很重要的、最维本的一个参数，它对制订给药方案和调整给药方案起着重要的作用。
（1）药物半衰期与其在体内蓄积量及其排泄量的关系如表1-2所示。
（2）药物在血浆的坪值（或稳态血浓度）和给药后到达坪值的时间：由于上述的关系，因此连续恒速滴注给药或按半衰期的间隔时间恒量给药，则须经过4～5个半衰期才能到达血浆坪值（药物的血浆浓度相对地稳定在一定的水平，称为稳态血浓度，CssoCss可分为Css（平均稳态血浓度）、Cssmax（稳态血浓度峰值）及Cssmin（稳态血浓度谷值）。参阅图1-7。增加用药量则只能增加血浆药物浓度，而不能加速到达坪值的时间。单位时间内用药量不变，只缩短给药间隔时间，只能减少血浆药物浓度的波动范围，也不能影响坪值和到达坪值的时间。如反复给药的间隔时间为一个半衰期，首次剂量加倍，则可迅速到达坪值。
（3）肾功能衰退时给药方案的调整：一般情况下，药物的消除可有经肾及经肾外两个途径，因此，当肾功能衰竭、经肾的消除降至零时，药物仍可有经肾外的消除。肾功能衰退者，药物的t1/2也相应地延长，延长时间的多少与肌酐清除率有一定的关系。对肾功能衰退患者用药可按其肾功能（肌酐清除率）或药物在该患者的t1/2制订个体化的用药方案或调整给药方案（详后）。
图1-7 恒量、恒速（间隔）给药，到达稳态血药浓度（Css）
所需时间及稳态血药浓度高低和波动情况示意图
（1）剂量为D，静脉（IV）滴注，到达Css需要5～6个1/2；（2）剂量为D，间隔时间为t1/2，到达Css需要5～6个t1/2；（3）剂量减少为t1/2D，间隔时间为t1/2，到达Css需要5～6t1/2，但Css水平比（2）者为低；（4）剂量减少为(1/2)D，间隔时间缩短为(1/2)t1/2，到达Css仍需5～6个t1/2；但Css的波动比（2）者小；（5）先给以负荷剂量2D，再按间隔时为t1/2给以剂量D，则即可达到Css，但Css波动较大。
2.6 生物利用度
生物利用度（Bioavailability，F）是指药物剂型中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度，一般用吸收百分率或分数表示。同一药物的制剂由于各药厂的制造工艺不同，甚至同一药厂的生产批号不同的同一制剂，其生物利用度也可有较大的差异。
2.7 临床给药方案的计算
研究药物代谢动力学的目的之一是根据药物的动力学参数及其方程式估算给药的适当剂量（D或X）、恰当的给药间隔时间（τ）以及在体内及早达到和维持稳态平衡血药浓度（Css），用以制订一般的给药方案；对具体的病人（个体化）制订给药方案时，则需考虑到该病人的具体情况（如肝、肾、心功能，有无酸、碱中毒，尿液pH值等）加以调整。
给药方案的设计是根据所需达到的有效浓度制订剂量和给药间隔时间（或静滴速度），如可以固定剂量而调整给药间隔时间；也可固定给药间隔时间而调整剂量。
以下所列举的一些计算公式可用于一室模型药物，但也适用于二室模型者。
（1）静脉滴注给药
一室模型静滴公式：h0＝Css·Vd·k
或k0＝Css·△′·BW·k
式中k0为滴注速度；k为消除速率常数；Vd为表观分布容积；△′为分布容积系数（Vd／体重）；BW为体重（kg）。
例1 以利多卡因静滴治疗心律失常患者，期望能达到的稳态血药浓度为3μg／ml，该患者体重60kg，应该以什么滴注速度恒速滴注？利多卡因的k＝0.46／小时；Vd＝100L（△′＝1.7L／kg）。
计算：k0＝Css·Vd·k＝3μg／ml×100L×0.46／小时＝3mg／L×100L×0.46／小时＝138mg／小时＝2.3mg／分。
例2 上述病人，为了及早地使血药浓度达到稳态血药浓度，应静脉注射多少？
静脉注射负荷量（D0*）＝Css·Vc
式中VCe为中央室分布容积，利多卡因的VCc＝30L
计算：D0*＝3μg／ml×30L＝3mg／L×30L＝90mg
例3 上述病人，如以160mg／小时速度滴注，要求达到血药浓度3μg／ml，需持续滴注多少时间？利多卡因的t1/2为1.5／小时。
经过几个半衰期的滴注可达到稳态血药浓度。
即经过2.86个半衰期。利多卡因的半衰期为1.5小时，所以需经过1.5小时×2.86＝4.3小时可达到稳态血药浓度。
例4 给病人静滴羧苄青霉素，医生希望维持病人的血药浓度15mg％达10小时，需用药多少？该药的Vd＝9L，t1/2＝1小时。
滴速为每小时935.55mg，维持10小时则需用9355.5mg（不包括从滴注开始到达到稳态血药浓度时所用的药量）。
（2）口服给药
一室模型口服给药计算公式：
式中C＝血药浓度；F＝吸收率；Vβ＝β相分布容积；X0＝剂量；τ＝给药间隔时间；t1/2β＝β半衰期；k＝消除速率常数。
例1 给心律失常患者口服普鲁卡因胺，每6小时服药一次，期望其血浓度达到4μg／ml，问每次需服用多少？普鲁卡因酰肢的F＝0.95；Vβ＝2L／kg；t1/2β＝3.5小时；k＝0.198／小时
例2 该患者体重60kg，给予普鲁卡因胺片，每片0.5g，每次1片，给药间隔应是多少？首次负荷剂量应给多少？
首次负荷剂量一般为维持量的一倍，故负荷量应用2片。
（3）肾功能低下者（r.f.）按正常人的治疗方案进行调整剂量或给药间隔时间。
例1 如上述患者肾功能低下，在该病人普鲁卡因胺的t1/2为6小时，如给药间隔时间不变，则应给予剂量多少？
计算公式：
例2 对上述肾功能低下的患者应用普鲁卡因胺，如果给药剂量不变，则应将给药间隔时间改为多少？
计算公式：
例3 正常人应用庆大霉素为每8小时用80mg。现有一肾功能低下患者，其肌酐清除率（Clcr）为40ml／分／1.73m2，如给药间隔时间不变，则剂量应调整为多少？
k（r.f.）＝a＋b×Clcr，其a，b值及本计算中的k值可查表（表1-3，a为肾外消除常数，b为比例常数），如庆大霉素的a＝2，b＝0.28，k△＝30，
为了便于制订给药方案，现将某些药物的药物代谢动力学参数列于附录十三，以供参考。
表1-3 一些药物在肾功能衰退时的k（r.f.）计算及k值*
| 药名 | k（r.f.）＝a＋b×CLcr | k△ 小时－1 | 正常t1/2 （小时） | |
| a | b | |||
| α-乙酰地高辛 | 1 | 0.02 | 3 | 23 |
| 氨苄西林 | 11 | 0.59 | 70 | 1 |
| 羧苄西林 | 6 | 0.54 | 60 | 1.2 |
| 头孢噻吩（先锋霉素Ⅰ） | 6 | 1.34 | 140 | 0.5 |
| 头孢噻啶（先锋霉素Ⅱ） | 3 | 0.37 | 40 | 1.7 |
| 氯霉素 | 20 | 0.1 | 30 | 2.3 |
| 洋地黄毒甙 | 0.3 | 0.001 | 0.4 | 173 |
| 地高辛 | 0.8 | 0.009 | 1.7 | 41 |
| 多西环素（强力霉素） | 3 | 0 | 3 | 23 |
| 红霉素 | 13 | 0.37 | 50 | 1.4 |
| 庆大霉素 | 2 | 0.28 | 30 | 2.3 |
| 卡那霉素 | 1 | 0.24 | 25 | 2.75 |
| 林可霉素 | 6 | 0.09 | 15 | 4.6 |
| 甲氧西林 | 17 | 1.23 | 140 | 0.5 |
| 苯唑西林 | 35 | 1.05 | 140 | 0.5 |
| 青霉素G | 3 | 1.37 | 140 | 0.5 |
| 链霉素 | 1 | 0.26 | 27 | 2.6 |
| 四环素 | 0.8 | 0.072 | 8 | 8.7 |
* 摘自Wagner JG：Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics，lst ed，1975，P.161
△本计算中的k值较实际的k值大100倍，例如氨苄西林的实际k值为0.7小时-1。
2.8 体内药量的估计
（1）恒速恒量给药达稳态血浓度后，不同时间的体存量或排泄量的估计 可以从表1-4查找，其中的n为达稳态血浓度后的时间。
例1 给心功能不全患者（体重60kg）应用洋地黄毒甙，给饱和量后，每日口服维持量一次，呈现较佳疗效，经血药浓度测定，其稳态血浓度为20ng／ml。此时，在每日给药前的体存量及排泄量各多少？如每日继续一次服用维持量0.1mg是否合适？洋地黄毒甙的t1/2为120小时；Vd为0.5L／kg；F＝0.9。
达到稳态血浓度时，体内的药物总量为（Css·Vd·体重）20ng／ml×0.5L／kg×60kg＝0.6mg。
从表1-4的n／t1/2为（24小时／120／小时）1／5的栏下查得体存量为87％或排出量为13％。故在第二次服药前（24／小时）的排出量为0.6mg×13％＝0.078mg。
如按每日仅排出0.078mg，但每日服用0.1mg，可吸收入血0.1mg×0.9＝0.09mg，似乎稍大。
表1－4 不同t1/2后体存且（％）及排泄量（％）对照表
| n/t1/2 | 1/10 | 1/8 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 1/3 | 2/5 | 1/2 | 3/5 | 2/3 | 3/4 | 9/10 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 |
| 体存量（％） | 93 | 92 | 89 | 87 | 84 | 79 | 76 | 71 | 66 | 63 | 59 | 54 | 50 | 35 | 25 | 12 | 6 |
| 排泄量（％） | 7 | 8 | 11 | 13 | 16 | 21 | 24 | 29 | 34 | 37 | 41 | 46 | 50 | 65 | 75 | 88 | 94 |
例2 心功能不全患者按常规服用地高辛，到达稳态血浓度后，每日服用一次地高辛，经过6小时、12小时及24小时后，体存量各多少？地高辛的t1/2为36小时。
6小时后的体存量，从表1-4中的n／t1/2为（6小时／36小时）1／6栏下查得为89％。同样，12小时后的体存量（n／1/2＝12小时／36小时＝1／3）为79％；24小时后则为63％。
（2）估计稳态血浓度的峰值（Cssmax）和谷值（Cssmin）在口服给药后，虽可达到稳态血浓度，但实际上两次用药期间的浓度是有波动的：最高的为峰值，最低的为谷值。对于安全范围较小的药物，这两个值的距离与疗效和毒性反应的关系较大：峰值如高于有效浓度而接近毒性浓度或谷值低于有效浓度均属欠妥，因此需作出估计。其估计方法如下：
稳态血浓度的峰值（Cssmax）＝(F·D／Vd)·累积系数
式中累积系数可从表1-5查找，表中τ为给药间隔时间。
稳态血浓度的谷值（Cssmin）＝Cssmax·n／t1/2时的体存量
式中的n／t1/2可从表1-4中查找，其中n＝τ。
表1-5 在T/t1/2时的累积系数
| t/t1/2 | 1/10 | 1/8 | 1/6 | 1/5 | 1/4 | 1/3 | 2/5 | 1/2 | 3/5 | 2/3 | 3/4 | 4/5 | 9/10 | 1 | 1.5 | 2 |
| 累积系数 | 14.9 | 12.1 | 9.17 | 7.73 | 6.29 | 4.85 | 4.13 | 3.41 | 2.94 | 2.70 | 2.47 | 2.35 | 2.17 | 2 | 1.55 | 1.33 |
例 给心功能不全患者口服地高辛，每日一次。为获得安全、有效的血药浓度0.0005～0.002μg／ml，应服药量多少？按这一给药方法，其Cssmax和Cssmin各多少？地高辛的t1/2为36小时；k＝0.019／小时；Vd＝350L；F＝0.8。
以平均稳态血浓度（
D＝0.254mg
从表1-5中，τ／t1/2为（24小时／36小时）2／3栏下查到累积系数为2.7
从表1-4中n（τ）／t1/2为（24小时／36小时）2／3栏下查到该时的体存量为63％
因此，每日口服地高辛0.254mg，Cssmax未超过安全有效血浓度的高限，Cssmin不低于其低限。
2.9 口服负荷剂量（DL）的计算
为了迅速达到稳态血浓度，可在首次剂量给予负荷剂量。一般情况下，如服药间隔时间（τ）与药物的t1/2相近，则首次剂量可按常量加倍；如相差稍大，可按下列公式计算：
DL＝D×累积系数，式中累积系数可从表1-5中查找。或
DL＝
例 给心律失常患者口服普鲁卡因胺，为达到稳态血浓度4～8μg／ml，每5小时给药一次，应服用药物多少？为迅速达到稳态血浓度，可给负荷剂量多少？普鲁卡因肢的t1/23.5小时；k＝0.198／小时；Vd＝120L；F＝0.95。
按其Cs为6μg／ml计算，应每次口服0.75g。从表1-5查得其累积系数约1.6。因此
DL＝0.75g×1.6＝2g。
按每次0.759，每5小时服药一次，可求得其Cssmax为9.5μg／ml。因此
DL＝9.5μg／ml×120L／0.95＝1.2g
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