公元前301年，蜀地又一次发生了叛乱，然后，又一次被平定了。
叛乱的主谋是蜀侯恽，这其实是一起冤案：他有一次祭拜山川，将祭祀用的酒食进献给秦昭襄王，却被自己的后母在酒食中下毒。当秦昭王让近臣试吃后，那名内侍当场死去，愤怒的秦昭襄王当即派将军司马错携剑入蜀，蜀侯恽夫妇只得自杀。
这是《华阳国志》的说法，不过，这起冤案的真实性很值得怀疑。被纳入秦国版图这些年来，巴蜀地区从未安定过。
先秦时期，四川盆地原本由巴、蜀两个古国分别统治，《华阳国志》《蜀王本纪》等典籍记载，统治蜀国的是开明王朝，最早几任君王分别是蚕丛、柏灌、鱼凫，没人知道这些奇特名字的背后是怎样的传承，封闭的地理环境使巴蜀地区与中原文明保持着长期隔绝，李白曾在《蜀道难》中写道：“蚕丛及鱼凫，开国何茫然。尔来四万八千岁，不与秦塞通人烟。”
直到公元前316年，蜀国的一场内乱才改变了这种状况。蜀王攻打起弟弟苴侯，苴侯逃向了近邻巴国，巴国则为此向秦国求救。
此时的秦国是秦惠文王在位，《华阳国志》记载了一个传说，以此证明他早对蜀地有所觊觎：早年他曾在汉中与蜀王会面，送了对方一笥金子，蜀王回报了一批珍宝，到了他手上，这些宝物尽数化为了尘土。秦惠文王当然大怒，大臣们却恭贺称，这意味着秦国将得到蜀国的土地。
接到巴国的求救，秦惠文王并没有立即答应。当时韩国来犯，他必须在伐蜀和攻韩之间做出取舍。大臣们的意见也随之分为两派，丞相张仪认为蜀地偏远，即便夺取那里也得不偿失，因此主张攻打韩国，然后直接进军三川地区、威胁周王室。他还比喻说，争名者要上朝廷，争利者要去市场，韩国和周王室就是这样的朝廷与市场。
将军司马错的看法刚好相反。他认为巴蜀两国生乱，给了秦国一个再好不过的出兵借口，其他国家不会有反对意见；攻打两国得到的土地和财富又可以大大加强秦国实力，可谓一举多得。反之，攻打韩国和周王室，势必会使秦国成为众矢之的，得不偿失。从后来的历史发展看，这一主张的确更加合理。直到秦昭王末年，秦国才有实力吞灭成周而不致招来列国的反弹；巴蜀被纳入秦国版图后，却成为了粮仓陆海。
权衡利弊之后，秦惠文王采纳了司马错的意见，任命其为灭蜀统帅；先前反对伐蜀的张仪也加入到远征军中，成为司马错的助手，他们和另一位将领都尉墨一同领军，从金牛道进攻蜀国。这是掩映在秦岭中、连接汉中与蜀地的重要通道，名字来自另一个传说：为了打通秦岭，秦惠文王遣使告知蜀王，表示愿意送给他一份神奇的宝物：五头能排出金子的石牛。贪婪的蜀王派出五位力士，率领大批人力打通蜀道，道路打通后，秦军的兵锋迅速吞没了巴蜀之地。
传说的另一个版本是，秦惠王将五位美女嫁于蜀王，蜀王派遣五位力士开山辟路来迎亲。当他们来到梓潼一带时，发现一条大蛇钻入山洞，五人一同揪住蛇尾向外拔，却导致山崩地裂，五力士和五秦女同时被压入山下。这就是李白《蜀道难》中那句“地崩山摧壮士死，然后天梯石栈方钩连”的来历。
蜀人的抵抗显得微不足道。蜀王亲自前往葭萌关抵御秦军，兵败后逃到武阳，被秦军杀死；他的丞相、太子则死于白鹿山，只有另一位王子“泮”逃到越南北部，与当地部族共同建立了瓯雒国，他自称安阳王，这个小政权一直延续到秦汉之交，后被南越王赵佗所灭。
当年十月，秦军灭亡蜀国，又顺势灭亡巴国，设置了巴、蜀、汉中三郡三十一县。由于巴蜀地的民风和秦地差异很大，秦国采取了所谓“羁縻”政策。“羁”是马络头；“縻”是牛蚓，“羁縻”有笼络、控制的意思。也就是说，秦国允许两地保持一定程度的自治：将王族公子封到蜀地，并专门任命大臣担任蜀相；巴王依旧保留，但被降格为侯。后来巴地闹虎患，三位勇士廖仲药、何射虎、秦精用白竹弩射杀了领头的白虎，秦昭王为了奖励他们，不仅减轻了巴地的租赋，还与巴人会盟立誓：秦若犯巴人，罚铜制黄龙一双；巴人若犯秦，输清酒一钟。
尽管如此，巴蜀融入秦国仍然经历了漫长的反复，数十年间这里经历了三次叛乱。秦惠文王在位的最后一年，蜀侯通国、蜀相陈壮谋反，在司马错、张仪、甘茂的镇压下，陈壮杀死了通国，主动请降，次年被新继位的秦武王处死；蜀侯恽叛乱是第二次；十六年后，他的儿子蜀侯绾被怀疑谋反，再度被秦昭襄王下令处死。
很可能是醒悟到，蜀地不断叛乱的根源在于这种高度自治，秦昭王下令不再设蜀侯，而是取消自治，正式在当地设置郡守，全面彻底地推行郡县制。直到这时，秦国治理蜀地才走上正途。
与郡县制相伴的还有一系列配套措施。最重要的是修建都江堰，为了彻底解决常年困扰蜀地的岷江水患，公元前251年，李冰被任命为蜀郡守，他主持修建了都江堰，将岷江分流出一部分引入成都平原，这样既可以分洪减灾，又可以引水灌田。此外，张仪主持修筑了成都城，城中大兴集市，形制有意模仿了咸阳；秦国官府还在成都设锦官管理丝绸织造，设盐官、铁官来大兴盐铁。
最后一项举措是移民。秦始皇统一之后，曾将许多富商迁入蜀地，原先在赵国以冶铁起家的卓氏就是那时来四川定居的，汉武帝时期，来自这个家族的卓文君还和才子司马相如谱写过一段姻缘佳话。很可能是在他们的带动下，巴蜀地区的商业繁荣一时，巴地还出现了一位著名女商人寡妇清，她以开发“丹穴”（水银矿）起家，为秦始皇的陵墓提供了大量水银。
《华阳国志》对这一举措评价很高，并将其归功于历代秦王：“然秦惠文、始皇克定六国，辄徙其豪侠于蜀，资我丰土。家有盐铜之，户专山川之材，居给人足，以富相尚。……原其由来，染秦化故也。”
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