背景
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是最常见的慢性肝病，约影响全球25%的人口。NAFLD与肥胖、二型糖尿病和高血压有很大关系，因此被认为是代谢综合征的肝脏表现。在全球肥胖症和二型糖尿病患病率不断上升的同时，预计未来十年NAFLD的负担将迅速增加。NAFLD正在成为肝移植的主要病因。NAFLD包括一系列肝脏病变，范围从脂肪变性到以小叶炎症、肝细胞气球样变伴或不伴纤维化为特征的炎性形式非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，再到包括肝硬化和肝细胞癌 (HCC)在内的更晚期阶段。NAFLD是HCC在欧洲和美国发展最快的原因。HCC病是癌症相关死亡的第三大原因，即使NAFLD患者无肝硬化也可能发生。NAFLD被认为是一种代谢性多系统疾病；患者的发病率和死亡率受合并症和危险因素的相互影响。二型糖尿病患者中NAFLD的患病率为55%，相反，NAFLD患者发生二型糖尿病的可能性要高2至5倍。心血管疾病是NAFLD的主要死亡原因 (占死亡人数的40-45%)，反之亦然，NAFLD是心血管疾病的独立危险因素。
简介
2022年6月21日，来自德国柏林卫生研究所的Moritz Peiseler及其团队在J Hepatol (IF: 20.582)杂志上发表名为Immune mechanisms linking metabolic injury to inflammation and fibrosis in fatty liver disease - novel insights into cellular communication circuits的研究[1]。
主要结果
炎症在非酒精性脂肪肝
肝脏炎症是患者进行性NAFLD的标志；大量的啮齿动物研究已经从机理上证明了免疫细胞在推进NASH和纤维化中的作用。最近的技术进步，包括单细胞多组学、空间转录组学、多参数流式细胞术和流式细胞术以及多重免疫荧光和活体显微镜检查，为在小鼠模型和不同程度NAFLD患者中脂肪性肝炎期间如何重塑免疫细胞组成提供了新的见解。我们现在认识到，NAFLD相关炎症反映了多器官系统助长肝脏炎症的全身性特征 (图1)。NAFLD发病机制的概念框架认为，压倒性的代谢能量底物、碳水化合物和游离脂肪酸会导致肝脏中毒性脂质蓄积。肝脏脂肪变性的发生是因为肝脏甘油三酯储存增加和肝脏从头脂肪生成导致脂肪毒性。NASH的发作与氧化应激、活性氧、线粒体功能障碍和内质网 (ER)应激有关，导致肝细胞代谢功能障碍和损伤。肝细胞应激诱导不同模式的细胞死亡，包括凋亡、坏死和坏死性凋亡，最终导致损伤相关分子模式 (DAMPs)的释放 (图1)。
图1. NAFLD的炎症诱因
NASH中的单核细胞和巨噬细胞异质性
大多数器官都配有一群常驻组织的巨噬细胞，具有维持体内平衡所必需的独特功能。肝脏常驻巨噬细胞，即枯否细胞 (KCs)，是人体内组织常驻巨噬细胞中数量最多的群体。枯否细胞位于肝窦中，是肝脏的重要哨兵。
在人类NAFLD中，巨噬细胞被认为是关键因素，门静脉周围巨噬细胞的增加是早期组织学的标志。CCR2+炎性巨噬细胞在NASH患者的门静脉周围区域积聚，与疾病严重程度和纤维化相关。在NASH小鼠模型中，单核细胞被迅速募集至肝脏并分化为单核细胞衍生的巨噬细胞 (图2)。CCR2+单核细胞是肝损伤的重要驱动因素，其治疗抑制作用可减轻NASH的严重程度。
图2. NAFLD中的巨噬细胞异质性
代谢紊乱将中性粒细胞吸引到 NAFLD 的肝脏
一项使用MCD饮食和高脂肪高胆固醇饮食治疗NASH的研究得出结论，中性粒细胞的早期参与是因为它们的消耗减轻了 NASH。在MCD饮食和西方饮食模型中，髓过氧化物酶或中性粒细胞弹性蛋白酶缺乏的小鼠肝脏损伤减轻。NETosis是最近发现的一种中性粒细胞杀伤机制，越来越多的证据表明NET在NASH中的作用 (图3)。
图3. NAFLD细胞免疫介导机制的研究进展
推动疾病消退的炎症机制
NAFLD中的炎症很少是一个持续的过程，但在大多数患者中，会将加重炎症的阶段与消退期结合起来。虽然已对慢性炎性期进行了详细研究，但我们对NASH期间消退期的理解仍然有限。多年来，炎症消退被视为一种被动事件，然而，越来越明显的是，免疫系统已开发出复杂的机制来介导从炎症向消退的转变。其核心是不同免疫细胞，特别是巨噬细胞和中性粒细胞之间协调的相互作用 (图4)。在NAFLD等慢性疾病中驱动疾病消退的确切炎症机制尚不清楚。然而，可以想象，炎症多种触发因素的存在 (图1)会阻碍协调的分解级联，导致分解缺陷。
图4. NAFLD疾病消退的机制
结论及展望
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是最常见的慢性肝病，是肝硬化、肝移植和肝细胞癌 (HCC) 的主要病因。NAFLD 是一种代谢疾病，被认为是代谢综合征的肝脏表现；然而，在 NAFLD 从脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的演变过程中，再到伴有肝纤维化的 NASH 的更晚期阶段，免疫系统发挥着不可或缺的作用。炎症的诱因植根于肝脏（脂质超载、脂毒性、氧化应激）和肝外系统（肠-肝轴、脂肪组织、骨骼肌），导致 NAFLD 中独特的免疫介导的病理机制。近年来，单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和高维多组学（蛋白质组学、脂质组学）和空间转录组学的实施极大地促进了我们对各种肝脏免疫细胞亚群在健康和疾病中的复杂异质性的理解。在 NAFLD 中，已经发现了几种新兴的炎症机制，包括巨大的巨噬细胞异质性、自身攻击性 T 细胞、非常规 T 细胞的作用和血小板免疫细胞相互作用，可能会产生新的治疗方法。本综述重点介绍与 NAFLD 炎症相关的最新发现，讨论免疫细胞亚群在疾病不同阶段（包括疾病消退）中的作用，并整合驱动炎症的多个系统。我们提出了一个精细化的概念，通过该概念，免疫系统对NAFLD的所有阶段都有贡献，并讨论了由这一范式转变产生的有待在未来几年阐明的开放科学问题，这些问题是对风险患者进行可靠诊断和预后的基础。最后，我们讨论了靶向炎症多种触发因素的新治疗途径，包括通过核受体的联合治疗（FXR 激动剂、PPAR 激动剂）。
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