雷帕霉素（rapamycin）在过去几十年里普遍用于治疗癌症和对抗器官移植排斥，但近几年来，却因其延长寿命的效果而备受关注。多种模式动物的实验结果显示，饲喂雷帕霉素可以提高老年动物的健康水平，尤其是可以让雌性获得更显著的寿命延长效果。最新的临床数据显示，短期使用雷帕霉素类药物可以激活1型干扰素途径，并在老年人中改善免疫功能。来自德国马克斯普朗克衰老生物学研究所和英国伦敦大学学院健康衰老研究所的Linda Partridge教授是国际知名抗衰老研究的学者，课题组围绕雷帕霉素作为抗衰老药物的潜力做出了一系列工作。
日前，Partridge教授课题组在《自然》子刊Nature Aging杂志在线发文，借助果蝇和小鼠为模型，详细阐述了S6蛋白激酶（S6K）在雷帕霉素调控寿命和免疫系统衰老的过程中发挥的功能，确立了内吞溶酶体（Endolysosome）系统作为一个全新的细胞机制在衰老过程中起重要作用，同时指出了免疫系统衰老过程中的性别差异。研究作者介绍，先前的工作表明，雷帕霉素通过作用于TORC1下游的自噬和S6K从而调控衰老进程，而小鼠中缺失S6K可以延长寿命，但S6K的具体作用机制尚不明确。因此该研究首先借助果蝇模型探索了S6K延寿机制的保守性和组织特异性。研究人员发现，在成年果蝇的脂肪体（功能类似于哺乳动物肝脏和白色脂肪组织）降低S6K水平可以延长果蝇的寿命，但在神经组织、肌肉、肠道和心脏管中降低S6K水平都不能延长寿命。而在脂肪体中过表达高活性S6K可阻断雷帕霉素的延寿效果。这些证明，成年果蝇的脂肪体是TORC1-S6K通路调控衰老的关键组织。进一步观察年轻果蝇的脂肪体发现，S6K的活性可以影响溶酶体和自噬相关的通路。过表达S6K导致了异常的巨型溶酶体形成，这些巨型溶酶体由多层溶酶体结构聚集形成，可能是由于晚期内体（Late endosome）和溶酶体的膜融合障碍造成的。随后的实验证明，与细胞膜融合相关的SNARE蛋白Syx13（Syntaxin 13）是决定S6K引起的内吞溶酶体形态改变的关键。然而内吞溶酶体的改变发生在年轻果蝇的脂肪体中，S6K又是如何调控衰老的？研究人员注意到，在老年果蝇的脂肪体中，雷帕霉素和S6K敲减都影响了免疫反应相关蛋白的富集，并降低了IMD通路（Immune deficiency pathway，其功能和机制类似于哺乳动物的NF-kB通路）下游分子的表达水平。抑制S6K活性时，老年果蝇脂肪体中IMD通路介导的衰老相关性炎症减轻，因衰老引起的免疫功能降低也有所改善。衰老相关性炎症又名炎症性衰老（Inflammaging），论文第一作者张平仄博士强调：“在免疫系统衰老的过程中，长期以来，个体随衰老而免疫功能下降（即免疫衰老，Immunosenescence）被视为炎症性衰老和机体衰老的诱因。但我们的研究发现，仅通过降低果蝇脂肪体中的炎症性衰老就可以显著提升老年果蝇的免疫功能并延长寿命。这表明炎症性衰老可能是免疫衰老的元凶。”鉴于先前的发现，即S6K能够通过影响Syx13来改变年轻果蝇脂肪体中的内吞溶酶体形态，研究人员进一步推测雷帕霉素和S6K可能通过调控内吞溶酶体来影响免疫系统衰老和寿命。实验结果确实表明，无论是抑制初级内体（Early endosome）还是次级内体（Late endosome）的功能，都会阻断雷帕霉素对炎症性衰老的改善效果。该研究还详细探讨了这些内体如何调控炎症性衰老，并重点关注了与内体运输相关的免疫调控因子。IMD通路的受体PGRP-LC具有一个调控性亚型rPGRP-LC，其在感染后可以通过初级内体的运输来抑制过度炎症反应。由于发现rPGRP-LC和S6K诱导的巨型内吞溶酶体高度共定位，研究人员据此探索了其在炎症性衰老的作用。结果显示，在中年果蝇中，rPGRP-LC的过表达能够激活IMD通路，并在老年果蝇中抵消雷帕霉素对炎症性衰老的改善效果。此外，作为S6K的下游靶点，Syx13也对炎症性衰老、免疫衰老和寿命调控起到了关键作用，说明TORC1-S6K-Syx13信号通路通过内吞溶酶体系统调控免疫系统衰老和寿命。▲研究示意图（图片来源：研究作者提供）
除果蝇外，研究人员发现给小鼠喂饲雷帕霉素，会提高肝脏中的Stx12/13（Syntaxin 12/13）水平，并抑制了与衰老相关的非典型NF-κB信号通路的激活，表明TORC1-S6K通路对内吞溶酶体和炎症性衰老的调控效应在从无脊椎动物到哺乳动物的演变过程中高度保守。此外，这项研究揭示了炎症性衰老有性别差异。研究人员发现，雌性果蝇中的炎症性衰老比雄性更加严重，而雷帕霉素喂养或S6K敲减并未在雄性中显著降低炎症水平。这与先前研究中雷帕霉素喂养延长雌性动物寿命效果更显著的发现一致。总的来说，这项研究揭示了TORC1-S6K-Syx13信号通路在炎症性衰老、免疫衰老和寿命调控中的核心作用，这一作用研究结果为雷帕霉素和S6K调控在模型生物中的寿命增益和免疫益处提供了机制性的阐释。此外，这项研究确立了内吞溶酶体系统作为一个全新的细胞机制，介导了雷帕霉素和S6K对免疫系统衰老和寿命的调控作用。“尽管很多研究已经表明，维持溶酶体功能可以延长寿命并提高老年动物健康水平，但这些效应迄今为止主要被归因于增强的自噬作用。而内吞溶酶体系统作为另一条关键的溶酶体相关途径，在领域内却鲜有关注。”第一作者张平仄博士向学术经纬表示，“在这项最新研究中，我们揭示了内吞溶酶体系统在调节免疫系统衰老和寿命方面的关键作用。这一系统在其他衰老相关性疾病和功能障碍中可能同样扮演重要的角色，为我们理解衰老过程打开了新的视角，也为未来衰老相关的研究与治疗提供了新的方向。”本文的第一作者为张平仄博士，原为马克斯普朗克衰老生物学研究所博士生，现为耶鲁大学博士后。本文通讯作者为马克斯普朗克衰老生物学研究所创始所长、英国皇家学会副会长、伦敦大学学院健康衰老研究所Linda Partridge教授和马克斯普朗克衰老生物学研究所资深博士后Sebastian Grönke博士。
参考资料：
[1] Pingze Zhang et al., (2024)Inhibition of S6K lowers age-related inflammation and increases lifespan through the endolysosomal system. Nature Aging Doi: 10.1038/s43587-024-00578-3
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