今年医学诺贝尔奖盘点——肿瘤免疫治疗的机遇与挑战

2018年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间10月1日揭晓，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）与日本科学家本庶佑（TasukuHonjo）因“发现肿瘤免疫治疗负调节机制”而获奖

作者｜何勇

来源｜南山呼吸

2018年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间10月1日揭晓，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）与日本科学家本庶佑（TasukuHonjo）因“发现肿瘤免疫治疗负调节机制”而获奖。

其实，肿瘤免疫治疗并非一时兴起，近几年一直是肿瘤研究的“宠儿”。自2011年抗CTLA-4免疫检查点抑制剂伊匹单抗（Ipilimumab）获黑色素瘤适应证尹始，便拉开了免疫检查点为主的肿瘤免疫治疗序幕，主要是通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，调动自身免疫系统功能而消除肿瘤。

图1ICI肿瘤免疫治疗原理：增强T细胞刺激（激动性抗体vs阻断性抗体）

数据来源：Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481–489；Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.

肿瘤免疫治疗的重头戏

肿瘤免疫治疗历史悠长。早在100多年前，纽约癌症医院的外科医生威廉· 科利（William Coley）发现可以利用高温杀死的细菌刺激免疫系统，从而对抗恶性肿瘤。1953年Coley的成果首次公开发表，提出了肿瘤免疫的概念。   

1978年肿瘤特异性单克隆抗体技术的诞生，20世纪90年代INF-α用于肿瘤的辅助治疗，肿瘤免疫治疗经历了狂热期（1978-1985）、质疑期（1985-1997）和复苏期（1997-2010），直到抗CTLA4药物伊匹单抗（Ipilimumab）获批用于晚期黑色素瘤治疗。

2014年，两款PD-1抗体（Nivolumab和Pembrolizumab）正式获批，将以免疫检查点为主的肿瘤免疫治疗强势拉入了人们的视野。

图2抗PD-1/PD-L1单抗作用机制（MOA）

数据来源：Blank C, et al. Cancer Immunol Immunother. 2007;56:739-745；Carter LL, et al. Eur J Immunol. 2002;32:634-643. Chikuma S, et al. J Immunol. 2009;182:6682-6689. 

盘活免疫检查点，开启肿瘤免疫治疗新篇章

PD-1于1992年由今年另一位诺奖得主，日籍科学家本庶佑（TasukuHonjo）发现。当时也只是报道发现了一个细胞程序性死亡相关的蛋白而已，并未引起过多的重视；直到1997年，华人科学家陈列平发现B7-H1（PD-L1）对免疫反应的负性调节作用，PD-1和PD-L1结合的信号通路才逐渐得到关注，PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂随后被应用于临床抗肿瘤研发。

PD-1是由 PDCD1基因编码的l型跨膜蛋白，是T细胞表面重要的抑制性受体。 PD-1的配体有 PD-L1和 PD-L2。受到 T细胞攻击的肿瘤细胞会高表达PD-L1和 PD-L2配体，并与 T细胞上的PD-1受体结合，抑制活化T细胞的增殖。同时抑制IL-2的分泌，抑制T细胞的活化，诱导免疫逃逸。

抗PD-1/PD-L1单抗，解除活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进T细胞增殖。

细说免疫肿瘤的“特征”

肿瘤细胞具有持续增殖，无限复制，诱导血管生成，基因组不稳定和侵袭等特征，而免疫逃逸也是新发现的肿瘤生物学的十大特征之一，在肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用。免疫检查点抑制剂正是针对免疫逃逸过程发挥作用，属于主动免疫中的非抗原依赖性的免疫治疗。肿瘤免疫治疗不同于传统的化疗和靶向治疗，通过调动机体的免疫系统活化从而识别和杀伤肿瘤。因此，肿瘤免疫治疗具有不同的疗效特征和免疫相关不良反应（irAE）。截止目前，肿瘤免疫治疗最主要的特征包括：应答持久、非常规应答和疗效评估。

一

应答持久

由于抗肿瘤免疫应答通过七步循环免疫周期（肿瘤细胞死亡并释放肿瘤特异性抗原；抗原递呈细胞摄取并处理肿瘤新抗原；抗原呈递细胞进入淋巴结激活T细胞；激活的T细胞离开淋巴结进入循环系统；T细胞穿过血管壁浸润到肿瘤微环境；T细胞通过特异性受体识别肿瘤细胞；肿瘤细胞被T细胞识别并杀伤），抗肿瘤免疫循环不断重复，抗肿瘤免疫反应持续加强。同时，随着免疫应答的扩大，一些细胞毒性T细胞分化为成熟记忆T细胞。即使在原始抗原刺激不存在时，这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护。

结合循环扩大和免疫记忆特点，抗肿瘤免疫在临床上表现出“超长待机”的特征，即伴有较长的DOR（临床持续缓解）和较长的OS（总生存）。CheckMate 003作为目前PD-1/PD-L1抑制剂随访时间最长的临床研究，5年随访数据显示，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率达16%，相较于目前传统治疗模式下的晚期非小细胞肺癌5年生存率提高了3～10倍（5年OS，非鳞癌4.5%和鳞癌1.6%）。

二

非常规应答

随着以免疫检查点为主的抗肿瘤免疫治疗临床实践经验的丰富，更多的临床问题和特征也随之显现。延迟反应和假性进展作为肿瘤免疫治疗的独特反应模式，受到越来越多的关注。

与传统靶向和化疗直接作用于靶病灶不同，抗肿瘤免疫主要是通过激活机体的免疫系统识别和杀伤肿瘤，需先调动和活化机体的T细胞，经抗肿瘤免疫循环杀伤肿瘤，可能会出现延迟反应的特点。关于晚期非小细胞肺癌的多个III期临床试验结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂的起效时间平均为2.1个月左右。

接受免疫治疗的患者临床中可能会遇到这样的情况：短时间内肿瘤不但没有缩小，反而增大，坚持治疗一段时间，肿瘤很可能又会逐渐缩小，这种情况在医学上被称为“假性进展”。随着使用患者人数的增加和适应证病种范围的扩大，接受免疫治疗的人群中约有5%～10%的患者会发生“假性进展”。

科学家发现肿瘤免疫有“假性进展”的发生，其实质是由于大量的T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤病灶区域，影像学可观察到肿瘤增大，但是实际上这种肿瘤的增大更多是来源于免疫细胞的聚集，而非肿瘤实质细胞的增加，越多的免疫细胞进入肿瘤病灶区域意味着肿瘤细胞被杀死的概率越大。这一点在今年AACR大会报道的新辅助研究CheckMate159中业已得到证实，在有效患者的靶病灶发现了大量免疫细胞的浸入。

三

疗效评估

由于抗肿瘤免疫治疗具有以上的特征，因此如何更加准确和高效地判读疗效则尤为关键。实体肿瘤评估目前最为常用的是RECIST 1.1，但对于免疫治疗的非常规应答，RECIST评价标准可能并未完全体现出免疫治疗患者的受益情况。

免疫疗效评价评估标准也经历了几次变革和完善，2009年基于WHO标准提出了irRC；2013年基于RECIST标准提出IrRECIST；在irRECIST基础上，2017年提出了iRECIST标准。在最新的iRECIST判读标准中，针对疾病进展后的疗效评估做了进一步定义。免疫治疗PD后，仍可出现iCR/iPR/iSD。首次疾病进展记为iUPD（unconfirmed-PD），iUPD后4～8周需复查，再次被确认的进展才为iCPD（confirmed-PD），即连续两次评估出现进展才可认定为真进展。

同时，关于肿瘤疗效的终点评价指标，肿瘤免疫治疗要求综合全面的评估。OS、PFS、ORR、DOR都是肿瘤疗效的评估指标，其中OS是评估肿瘤疗效的金标准。只有多种指标的结合才能全面综合地评估试验组和对照组的差异。结合抗肿瘤免疫治疗的特点，从免疫反应，转换为抗肿瘤反应，需要一段时间；从抗肿瘤反应，转换为生存获益还需要一段时间。如果只是考虑ORR和PFS，很容易低估了免疫治疗的疗效。

不论是iRECIST标准还是肿瘤临床试验的终点指标，更多都是作为系统评估的标准和定义。而在临床上，如何更为迅速准确地评价免疫治疗的效果？其实需要临床医生清楚免疫治疗特征并结合临床表现综合判断。往往更多需要考虑患者的综合表现，如体力状况，假性进展的患者虽然肿瘤影像学持续增大，但患者体力状况是稳定或改善的；系统症状也会有所改善，如果能够对病灶进行活检，假性进展会发现T细胞浸润。以上特征都能作为临床评判免疫治疗效果的参考。

机遇与挑战并存

免疫治疗并非肿瘤治疗的终点，反之，以免疫检查点为代表的肿瘤免疫治疗只是刚刚开启了肿瘤治疗的新篇章。结合免疫治疗的基础和特征，随着人类对肿瘤的认知越来越深入，肿瘤作为慢病可治愈都已不再那么遥不可及。

图3免疫治疗展望—优化

数据来源：Qing Zhou et al. 2017 WCLC