当强直性脊柱炎“遇见”葡萄膜炎，这个治疗方案值得点赞！

“乐学菁修”病例专栏项目将聚焦强直性脊柱炎及类风湿关节炎，以临床医生分享真实病例+特邀专家点评的形式，分期定时上线。病例着眼于解决临床实际问题，旨在帮助临床风湿免疫科医生建立规范诊疗思路，提升诊疗水平，最终促进临床实践的开展，惠及广大患者。

导语

强直性脊柱炎（AS）是一种潜在致残性疾病，可累及中轴关节和外周关节，还可伴有多种关节外表现，其中葡萄膜炎最为常见。那么，临床上对于AS合并葡萄膜炎的患者应该如何应对呢？

本期我们特邀解放军总医院第七医学中心风湿科白云静主任进行病例分享，特邀中国人民解放军总医院风湿免疫科张江林主任给予精彩病例评述。

01.病例抢先看

患者蒋x，男性，19岁。2017年7月前来就诊。

主诉及现病史：因“腰骶部疼痛1年5个月，双侧眼红眼痛1周”入院。

1

2016年1月无明显诱因出现腰骶部疼痛，久坐后加重、活动后减轻，晨僵小于半小时，夜间及晨起疼痛明显；

2

2016年2月就诊我院骨科，诊断腰椎病，给予双氯芬酸钠等对症治疗；此后一直就诊骨科，均间断给予非甾体抗炎药物（NSAIDs）控制病情；

3

2016年9月腰骶部疼痛明显加重，就诊风湿科。HLA-B27(+)，骶髂关节CT提示：双侧骶髂关节炎。诊断为AS，给予塞来昔布、柳氮磺胺吡啶、沙利度胺等药口服，腰骶部疼痛明显减轻；此后腰骶部疼痛未完全缓解，多次化验血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）均升高；

4

2017年6月腰骶部疼痛加重，CRP 39.8mg/dl，ESR 41mm/h；

5

1周前腰骶部疼痛加重并出现双侧眼红眼痛、视物模糊，眼科诊断为“虹膜炎”，给予普拉洛芬滴眼液治疗后症状无减轻。

体格检查

周身无皮疹、皮下结节，全身浅表淋巴结无肿大；双眼睑无水肿，双眼结膜充血；心、肺、腹、神经系统查体未见异常；腰椎叩击痛（+）、双侧骶髂关节叩击痛（+），骨盆侧压试验（+），髂嵴推压试验（+），双侧4字试验（+），枕墙距 0cm，指地距 15cm。

辅助检查

• 血常规：白细胞计数 9.71 g/L，血红蛋白 133 g/L，血小板 377 g/L；

• 尿常规：未见异常；

• 生化全项：肝肾功正常；

• 结核抗体三项均阴性；

• 类风湿因子15IU/ml，IgG 17.5 g/L，CRP 42 mg/dl，ESR 56 mm/h；

• HLA-B27(+)；

• 抗核抗体(+)，核颗粒型 1:100，ENA:SM抗体 22，ANCA(-)，抗CCP(-)；

• 影像学检查：骶髂CT检查（图1）

图1 CT检查

2017年6月骶髂CT示：双侧骶髂关节下部关节面不光滑，两侧骨质密度增高，局部关节面见锯齿样改变，以双侧髂骨面为著，关节间隙变窄。

眼科会诊记录

双眼视力：左右均为1.0；

眼压：右眼 10 mmHg，左眼 9 mmHg；

检查：双眼结膜睫状充血，角膜清，角膜后壁沉着物：KP（+），前房中深，房闪（+），瞳孔圆，对光反射迟钝，晶体透明，眼底未见明显异常。

诊断：双眼虹膜炎；

建议：1.普拉洛芬滴眼液治疗；2.积极治疗原发病。

诊断

强直性脊柱炎、双眼虹膜炎

治疗经过：

1

首次处理：1、塞来昔布 200 mg，bid；2、柳氮磺胺吡啶1 g，bid；3、沙利度胺100 mg，qn；4、阿达木单抗（修美乐）40 mg皮下注射，1/2周；

2

给予阿达木单抗注射1周后双侧眼红眼痛、视物模糊均减轻，腰骶部疼痛明显减轻，CRP 16 mg/dl，ESR 34 mm/h；

3

3周后双侧眼红眼痛及视物模糊好转，腰骶部疼痛缓解，眼科复诊虹膜炎好转；ESR及CRP均恢复正常；

4

停用塞来昔布，继续应用阿达木单抗 40 mg，1次/2周，口服柳氮磺胺吡啶、沙利度胺等药至今，病情稳定。

病史小结

患者为青年男性，HLA-B27（+），以腰骶部疼痛起病，病程进展较快，明确AS诊断并给予常规治疗后，病情进行性加重，出现双眼虹膜炎，给予阿达木单抗注射液后病情缓解，后持续治疗，病情稳定。

专家简介

白云静

主任医师、副教授

解放军总医院第七医学中心风湿免疫科

现任中华中医药学会风湿病分会委员，中华中医药学会疼痛分会委员，中华中医药学会治未病分会委员，世界中医药学会风湿病分会理事，北京市中西医结合学会风湿病分会委员，北京中医药学会风湿病分会委员；承担北京市首发基金课题一项，参与国家自然科学基金课题2项，国家十五攻关课题2项，国家中医药管理局科研课题1项；获国家教育部科技进步一等奖一项。

02.病例述评

前葡萄膜炎是AS最常见的并发症

葡萄膜炎是虹膜、睫状体及脉络膜组织炎症的总称，是眼科常见病。多急性发作，眼睛发红、疼痛、畏光、流泪和视力模糊，如果反复发作迁延不愈可引起一些严重并发症和后遗症，是致盲的主要原因之一。按发病部位可分为前葡萄膜炎（虹膜炎、睫状体炎和房水的炎症）、中间葡萄膜炎（玻璃体炎、周围性视网膜炎和扁平部睫状体炎）、后部葡萄膜炎（脉络膜炎或视网膜脉络膜炎）或全葡萄膜炎。

急性前葡萄膜炎（前葡萄膜炎持续时间小于3个月被称为急性前葡萄膜炎）是AS最常见的关节外表现；可见于25%-30%的患者，男性多于女性（5:1）。最常表现为非肉芽肿性、急性、复发性、单侧前葡萄膜炎（68.3%），有眼周痛、畏光、流泪、视力轻度或重度下降及睫状充血，严重者可出现前房积脓、房水混浊和角膜后沉降物等；可发生于病程中的不同阶段，且随着病程延长，发生率越高^[3]。

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图2  急性前葡萄膜炎所致的混合性充血，并可见虹膜后粘连和瞳孔变形

有研究表明，急性前葡萄膜炎患者中HLA-B27的阳性率为85%～95%，HLA-B27(+)的患者更容易发生急性前葡萄膜炎^[1]；同时，外周关节受累明显的AS患者葡萄膜炎的发病率明显增加；同特发性葡萄膜炎相比，合并AS者病情更加严重，症状更容易反复，更需要积极治疗。一项390例AS患者的调查发现，外周关节受累数量与AS相关性葡萄膜炎高度相关^[3]。

此外，有研究发现，AS患者的葡萄膜炎在10年内发生比例为17.4%，而在AS超20年的患者中，发生率高达38.5%。这表明前葡萄膜炎是AS最常见的并发症，且发病率可能随着AS病程的延长而升高^[4].

图3 葡萄膜炎的患病率与 AS 病程之间密切相关^[4]

AS相关性急性前葡萄膜炎如若不及时治疗，甚至有失明的风险。Ji等观察了203例AS相关性急性前葡萄膜炎的患者，发现121只眼（55.2%）单侧发病，92只眼（45.3%）交替发病。早期治疗大多数在4-8周内缓解且无后遗症；如果未予治疗或延误治疗，可发生虹膜后粘连或青光眼^[2]。

综上，本例患者为青年男性，且HLA-B27（+），明确诊断AS后，并发双眼结膜睫状充血。目前研究发现，两者均为HLA-B27 相关疾病。且前葡萄膜炎作为AS 最常见的关节外表现，病情严重、容易复发、危害极大，因此需要积极治疗，而肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）对二者均有良好疗效。

 AS伴发葡萄膜炎患者需要

强效、全面、持久的治疗方案

• 本例AS合并葡萄膜炎的患者，在给予阿达木单抗注射1周后双侧眼红眼痛减轻，腰骶部疼痛明显减轻，CRP 、ESR 指标好转；

• 3周后双侧眼红眼痛好转，腰骶部疼痛缓解，眼科复诊虹膜炎好转；ESR及CRP均恢复正常；

• 继续应用阿达木单抗40mg，1次/2周，口服柳氮磺胺吡啶、沙利度胺等药至今，病情稳定。

这提示我们，阿达木单抗对于AS合并前葡萄膜炎的患者起效快速且疗效持久。

2015 ACR/SAA/SPARTAN^[6]推荐：在伴有复发性虹膜炎的成年 AS 中，推荐TNF-α单抗类抑制剂阿达木单抗和英夫利西单抗治疗，以减少虹膜炎的复发率。2018 ACR/SAA/SPARTAN 推荐：AS患者伴复发性葡萄膜炎，推荐TNFi单克隆抗体优于其他生物制剂治疗，包括阿达木单抗。

Rudwaleit等招募了1250例活动性AS患者^[5]，评估阿达木单抗治疗前后葡萄膜炎复发情况。结果显示，在阿达木单抗治疗后，前葡萄膜炎复发率在所有患者中减少51%，在有前葡萄膜炎病史的患者中下降58%，在近期有复发前葡萄膜炎病史的患者中下降68%，在有症状的前葡萄膜炎患者中下降50%，而在慢性葡萄膜炎患者中下降45% (图4)。

图4   AS 患者在接受阿达木单抗治疗后的前葡萄膜炎发生率显著低于治疗前

这提示AS 患者在接受阿达木单抗治疗后的前葡萄膜炎发生率显著低于治疗前，且阿达木单抗治疗过程中的前葡萄膜炎复发也以轻症为主。

Gao等汇总多项临床试验发现，TNF-α抑制剂治疗的AS患者，总前葡萄膜炎复发率是4.9/100人年，阿达木单抗和依那西普治疗组的复发率分别是3.7/100人年、5.7/100人年^[5]。表明阿达木单抗治疗AS患者的葡萄膜炎发生率显著低于依那西普治疗的患者。同时，该研究还提示，与其他同类TNF-α抑制剂相比，阿达木单抗治疗AS患者合并的葡萄膜炎具有一定优越性。（图5）

图5  不同TNFi治疗AS患者的葡萄膜炎发生率

一项研究观察了143例HLA-B27阳性的AS相关性葡萄膜炎患者，英夫利西单抗组76.2%的患者葡萄膜炎未再复发，阿达木单抗组78.8%未再复发，依那西普组68.4%未再复发。另一项纳入1365例首次接受TNF-α抑制剂治疗的AS患者，旨在比较不同TNF-α抑制剂治疗2年期间的前葡萄膜炎发生情况的研究，结果提示，阿达木单抗治疗AS期间的葡萄膜炎复发和新发率均较低。此外该研究回归分析证实，阿达木单抗治疗期间的AS患者葡萄膜炎风险显著更低^[7]。

回到本病例，患者此后继续使用阿达木单抗，至今病情稳定。前葡萄膜炎未见复发，AS病情控制稳定，得益于阿达木单抗对于AS合并前葡萄膜炎的患者起效快速、疗效持久，且有效降低前葡萄膜炎复发的风险。

专家提示

 

AS相关性葡萄膜炎多为急性前葡萄膜炎，需同风湿科、眼科医师根据病情制定合理的处理方案。AS无论是隐袭或急性起病，短时间内虽不会形成器质性损害，但葡萄膜炎需立即处理以防止不可逆的结果。临床上也有部分患者因急性炎症期处理不及时，不恰当或个别积极治疗的重症患者仍会出现视力下降甚至失明的不良预后。

正如上述病例，年轻患者确诊AS合并葡萄膜炎后，应迅速控制病情。阿达木单抗是AS合并葡萄膜炎患者的推荐用药，尤其是葡萄膜炎复发频繁且症状较重，可以控制病情，以减少复发，改善预后。可以快速缓解 AS 合并葡萄膜炎患者的眼睛和关节症状；有助于控制包括葡萄膜炎在内的AS系统受累；持续降低疾病活动度，有效维持患者的长期缓解状态。

专家简介

张江林

主任医师，副教授

解放军总医院风湿科主任

现为中国医师协会风湿病分会委员，北京医学会风湿病分会委员，北京医师协会风湿免疫分会副会长；获军队科技进步一等奖一项、解放军总医院科技进步一等奖一项、军队医疗成果一等奖1项，中华医学奖二等奖一项。

*上述内容仅代表专家临床经验

小问答

参考文献：

[1]Cantini F, et al. J Rheumatol Suppl. 2015;93:27-9

[2]García-Vicuña R，et al. Reumatol Clin. 2016 Jan-Feb;12(1):22-6.

[3]规范强直性脊柱炎相关性葡萄膜炎的多学科诊治，中华内科杂志, 2019,58(2) : 85-88.

[4]Stolwijk C, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):65-73

[5]Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(5):696-701

[6]Ward MM presentation at 2018 ACR.

[7]Lie E, Lindström U, Zverkova-Sandström T,et al.Tumour necrosis factor inhibitor treatment and occurrence of anterior uveitis in ankylosing spondylitis: results from the Swedish biologics register.Ann Rheum Dis. 2017;76(9):1515-1521.

[8]Wendling D, et al. Curr Med Res Opin. 2014;30(12):2515-21

[9]Lian F, et al. Clin Rheumatol. 2015 Nov.34(11):1913-20.

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