DPP-4抑制剂“五朵金花”的异同！

作者：袁世加 

单位：重庆市秀山土家族苗族自治县人民医院药学科 

来源：药评中心

近年涌现出一些与传统降糖药物作用机制迥异的新药，二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂即是其中之一。目前世界范围内已问世的DPP-4抑制剂有几十种，国内上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀五种。

一、肠促胰岛素

研究发现，食物，特别是碳水化合物，可以刺激人体肠道细胞分泌能促进胰岛素分泌的激素，即GIP和GLP-1。其中，GLP-1发挥着70%～80%的肠促胰岛素活性。

因为内源性的GLP-1可被血液中的二肽基肽酶4（DPP-4）迅速降解，科学家合成了DPP-4抑制剂（西格列汀、维格列汀等）和GLP-1类似物（利拉鲁肽、艾塞那肽等）。

DPP-4抑制剂，可使DPP-4的活性降低＞95%，使血浆中GLP-1的浓度升高2倍。

二、DPP家族

二肽基肽酶（DPP），包括DPP-4、DPP-8、DPP-9等，广泛分布于肝、肺、肾、小肠、淋巴细胞和内皮细胞等部位，功能各异。

理想的DPP-4抑制剂，应该对DPP-4有选择性，减少对DPP-8、DPP-9的抑制，从而降低不良反应。

三、对DPP-4选择性和亲和力的差异

现有的五种DPP-4抑制剂，根据化学结构特征，可分为两大类：

拟肽类药物，为模拟DPP-4酶的底物分子结构而设计，达到以假乱真的效果与其他DPP-4酶底物形成竞争性结合，从而抑制DPP-4，但是由于拟肽类药物结构的相似性，导致对DPP-4选择性不如非拟肽类强。

非拟肽类药物，通过特异性的和DPP-4上的活性位点结合，从而灭活DPP-4，避免与其他DPP家族交叉抑制，具有更强的针对性。

西格列汀、阿格列汀和利格列汀：通过非共价键与DPP-4活性部位结合；沙格列汀和维格列汀：通过共价键与DPP-4活性部位结合，共价键的形成和解离过程较缓慢，降糖作用的时间长于半衰期，这也解释了为什么沙格列汀和维格列汀半衰期短，却不用多次给药。

四、药代动力学差异

1.维格列汀、沙格列汀：半衰期短。

维格列汀与DPP-4共价结合，但活性代谢产物无活性，因此需2次/d给药。沙格列汀与DPP-4共价结合，而且活性代谢产物有活性，因此可1次/d给药。

2.沙格列汀：经CYP3A4/5代谢。

沙格列汀与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将本品的剂量限制为2.5 mg/天。

五、特殊人群用药差异

1.肾功能不全

利格列汀主要通过胆汁排泄（＞70%），肾功能不全是不需调整剂量；西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀大部分经肾脏排泄，因此需要调整给药剂量。

2.肝功能不全

值得提醒的是：利格列汀是唯一一个无论在肝功能不全或是肾功能不全者均不需调整剂量的DPP-4抑制剂。

六、药效差异与临床疗效差异

DPP-4抑制剂，通过抑制DPP-4，提高内源性GLP-1水平发挥降糖作用。

因为目前DPP-4抑制剂的常用量，已经把DPP酶的活性抑制到相当低的程度，所以5种抑制剂的临床疗效无差异，增加剂量也不能增加降糖作用。

七、相似点

虽然5种抑制剂结构、药代/药效学略有不同，以下则是他们的共同点。

1.安全性高：不增加体重；降糖同时不增加低血糖风险，适合老年人使用。

2.简便性好：DPP-4抑制剂大多每天1次，每次1片，在任意时间服用，可早上，可晚上，亦可餐前，或是餐后。

3.降糖温和：亦可说是不足，可使糖化血红蛋白（HbA1c）下降幅度0.5%～1%。

4.不增加也不降低2型糖尿病患者的心血管事件的风险。