COVID-19病理性炎症及药物治疗展望

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SARS-COV-2是一种新的β属冠状病毒，引起COVID-19。COVID-19最常见的临床表现是肺炎，伴有发烧、咳嗽和呼吸困难。中国CDC报告，44,500例确诊感染病例中80%为轻度疾病（没有或只有轻度肺炎），14%为重症（呼吸困难、缺氧或影像显示超过50%的肺部受累），5%为危重疾病（以呼吸衰竭、全身休克或多器官衰竭为特征）。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症病毒性肺炎的一种常见并发症，在1099例COVID-19住院患者中，15.6%的重症肺炎患者发生ARDS。ARDS的发生与炎症因子TNF-α等密切相关。

COVID-19病理性炎症

过度炎症反应被认为是COVID-19患者病情危重和死亡的主要原因。

尸检结果也显示，患者体内存在高水平炎症因子、低水平淋巴细胞和高水平的单核细胞。血液中较高水平的炎症标志物（包括C反应蛋白、铁蛋白和D-二聚体）与疾病的严重程度和死亡有关。

在重度COVID-19患者中观察到的全身细胞因子谱与细胞因子释放综合征（如巨噬细胞活化综合征）中观察到的细胞因子相似，IL-6、IL-7和TNF水平增加，炎症趋化因子包括CCL2、CCL3和CXCL10水平升高，可溶性的IL-2R升高。炎症小体蛋白IL-1β、IL-18是否参与其中，有待进一步研究。

与其他高致病性人类冠状病毒的感染相似，许多COVID-19患者的一个共同特征是存在T细胞减少，CD8+T细胞更为明显，危重患者中尤为突出。感染SARS-COV和SARS-COV-2的患者的次级淋巴器官出现了明显的T细胞耗竭。研究显示凋亡受体FAS的表达增加，提示激活诱导的细胞死亡（AICD）可能导致T细胞减少。

COVID-19病理性炎症细胞

在危重病例中，支气管肺泡灌洗液中CCL2和CCL7富集，可以招募CC2R+单核细胞。重症病例中，肺泡灌洗液中80%细胞是单核吞噬细胞（mononuclear phagocyte，MNPs），在轻症患者或者健康人中，这个比例是60%和40%。在重症病例中，MNP的组成进一步表现为组织驻留的肺泡巨噬细胞耗竭和大量的炎性单核细胞衍生巨噬细胞 。

肝硬化的研究显示，巨噬细胞和组织修复和纤维化相关。因而推测，COVID-19时巨噬细胞参与肺纤维化的发生发展。

吞噬了病毒的巨噬细胞分泌IL-6，IL-6则与脾脏和淋巴结淋巴细胞的严重耗竭有关。关于MNPs依然有一些问题需要解决：①直接病毒感知相对于细胞因子暴露，哪个对于巨噬细胞活化的贡献更大；②先前感染和表观遗传重塑对形成单核细胞反应性的影响；③免疫激活的组织部位（即发生炎症的组织、血液或骨髓）对巨噬细胞活化状态的贡献；④组织驻留巨噬细胞相对于单核细胞衍生巨噬细胞对组织损伤的贡献。

巨噬细胞激活在高致病性人类冠状病毒感染过程中，驱动严重肺部病理的因素尚不清楚。潜在的机制包括：①病毒复制率高，这可能导致宿主细胞裂解增强，并由受感染的上皮细胞强烈产生炎性细胞因子和趋化因子；②由于病毒逃逸而延迟诱导抗病毒干扰素反应，如产生干扰素抑制蛋白，从而使病毒损伤持续存在，导致单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在肺部过度积累；③病毒与其受体结合时调节ACE2介导的上皮保护途径。

浸润的单核细胞和单核细胞衍生巨噬细胞的持续激活可由I型干扰素、氧化应激、抗S蛋白IgG免疫复合物和NLRP3炎症小体激活来驱动。

高凝状态和MNPs激活纤维蛋白降解产物（D-二聚体）水平增加和凝血异常与不良预后有关，可能是严重COVID-19患者器官衰竭和死亡的主要原因。炎症诱导的高凝状态是由组织因子（TF；又称CD142或凝血因子III）途径的表达介导的。TF在单核细胞上表达，以响应促炎细胞因子(主要是IL-6)，但TF也在血管内皮细胞上表达，能促进凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶反过来将循环纤维蛋白原转化为纤维蛋白，导致纤维蛋白基血凝块形成。此外，主要的天然抗凝途径，如抗凝血酶或TF途径抑制剂，在炎症过程中受损，进一步促进凝血。在没有血管损伤的情况下，凝血的开始完全依赖于活化的内皮细胞募集有TF表达的炎症单核细胞。干预单核细胞和/或内皮细胞激活以应对氧化磷脂（oxidized phospholipids，OxPLs)，可以帮助预防血栓并发症，特别是有基础心血管疾病和代谢疾病的COVID-19患者。

药物治疗展望

喵评：病理性炎症及纤维化，导致肺功能不全及全身多器官功能不全，是COVID-19病情危重之因。应当基于病理生理基础，开发药物、开展临床。

参考文献：

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2. Huang, C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395, 497–506 (2020).

3. Miriam Merad and Jerome C. Martin，Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages，Nature Reviews Immunology, 2020

4. Richardson, S. et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. JAMA https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775 (2020).

5. Mehta, P. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 395, 1033–1034 (2020）

6. Ziegler, C. et al. SARS- CoV-2 receptor ACE2 is an interferon- stimulated gene in human airway epithelial cells and is enriched in specific cell subsets across tissues. Cell (2020).

7. Wen, W. et al. Immune cell profiling of COVID-19 patients in the recovery stage by single- cell sequencing. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.23.20039362 (2020).

作者：挑食的喵   来源：闲谈 Immunology