骨质疏松相关骨折防治50年：经验和教训
人类在很早以前就开始寻找对抗骨质疏松相关骨折的药物。早在50年以前，双膦酸盐已被发现，其临床疗效已被证实。激素替代疗法已被批准用于绝经后骨质疏松症相关骨折的治疗。2020年欧洲抗风湿病联盟线上年会（EULAR 2020）分享了《骨质疏松相关骨折防治50年：经验和教训》。
氟化物（Fluride）30年：增加骨密度却不减少骨折风险
氟化物具有强大的成骨作用，这个经验来源于氟骨症的研究和流行病调查——氟化物中毒的副作用。
自1961年开始，氟化物便开始用于临床，用于治疗骨质疏松症。虽然长期过量摄入氟化物的可造成机体损害，多年的临床观察证实，氟化物确实能增加骨小梁骨量，增加骨密度。
1990年，《新英格兰医学杂志》发表的一篇研究指出，氟化物对松质骨虽有强大的促骨形成作用，有效增加松质骨的骨矿密度，但对皮质骨无明显作用，甚至可引起皮质骨密度减少。两者综合的结果是脊椎骨骨折风险略有下降，但对于以皮质骨为主的部位，如髋、四肢骨的骨折风险却增加了。
也就是说，氟化物虽可有效增加骨密度，却不能减少骨折发生风险。
因此，1990年欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）决定，从此之后，治疗骨质疏松症的新药申报时需提供其减少骨折风险的证据。
骨质疏松诊断标准的提出
1994年及2003年，世界卫生组织提出骨质疏松症的诊断标准，提出基于DXA的骨密度测量方法，用于骨质疏松症的诊断、骨折风险性预测和药物疗效评估。
BMD 能够从数据上直接体现人体骨质疏松的程度，是骨质疏松症的重要诊断依据，同时，在预警骨折危险性方面也是首先重点考虑的指标。
雷奈酸锶（Strontium Ranelate）：因心血管事件被限制使用
在雷奈酸锶上市以前，治疗骨质疏松症的药物主要为骨吸收抑制剂。
雷奈酸锶于 2004 年在欧盟通过批准用于治疗女性绝经后骨质疏松症，是首个上市的具有“双重作用”的药物——既能够抑制骨吸收，又能够促进骨形成。2012 年，其适应证扩展至治疗骨折风险增高的男性骨质疏松症。
雷奈酸锶的三期临床试验自1996年开始。9000多名绝经后骨质疏松症妇女参加了雷奈酸锶骨折国际多中心临床试验，其中1649名平均年龄70岁的病人参加了SOTI试验（脊柱骨质疏松症干预性研究），5091名平均年龄为77岁的病人参加了TROP OS（外周骨质疏松症干预性研究）。在SOTI试验中，试验组1年脊椎骨折危险度减少49%，在TROP OS试验中，试验组3年随访期间脊椎骨折危险度减少16%。
2012 年 3 月，在发现关于静脉血栓和严重过敏性皮肤反应后，EMA对雷奈酸锶的获益 /风险进行了回顾性分析，建议该药物禁用于有血栓性疾病、有血栓病史以及短期或长期制动的患者。进一步分析数据后，药物安全监视风险评估委员会指出，与安慰剂相比，1 年随访期内每 1000 例使用雷奈酸锶的患者中有 4 例甚至更多的患者出现心脏病或静脉血栓。
2013 年 4 月，EMA发布消息，因为严重的心脏问题风险增加，限制骨质疏松症治疗药物雷奈酸锶的使用。建议雷奈酸锶仅用于治疗骨折高危的绝经后女性的严重骨质疏松症以及骨折风险增高的男性严重骨质疏松症；同时限制雷奈酸锶在患心脏疾病或循环疾病患者中的使用，以进一步减少心脏风险。
唑来膦酸（Zoledronte）：唯一被证明可降低髋部骨折后再发骨折风险及死亡率的双膦酸盐
HORIZON的关键部位骨折风险研究（PFT）入组了7765 例绝经后骨质疏松症患者，随机给予每年1 次静脉输注唑来膦酸5 mg 或安慰剂，以观察唑来膦酸在降低骨折风险方面的疗效。与安慰剂相比，唑来膦酸治疗3 年使新发椎体形态骨折风险降低70%（10.9%对3.3%），新发髋部骨折风险降低41%（2.5% 对1.4%），非椎体骨折风险降低 25%（10.7%对8%）。并且唑来膦酸治疗后第2 年与第3 年分别降低71% 和 70%，疗效在三年中有逐渐增加的趋势。唑来膦酸使全髋、腰椎及股骨颈的骨密度分别增加 6.02%、6.71%和5.06%，使骨转换标志物水平降低至绝经前正常范围下限，并持续维持。
HORIZON的预防再发骨折研究（RFT）纳入50 岁以上的髋部骨折术后患者2127 例，在 90天内分别随机给予静脉输注唑来膦酸或安慰剂，并补充维生素D 和钙剂。主要终点为新发临床骨折。与安慰剂相比，唑来膦酸组3 年新发临床骨折风险降低 35%（13.9%对8.6%），唑来膦酸使新发临床椎体骨折风险降低 46%（3.8%对1.7%），新发临床非椎体骨折风险降低27% （10.7%对7.6%）。与安慰剂组相比，唑来膦酸组3年全因死亡率降低28%，全髋和股骨颈的骨密度明显提高。该研究证实，髋部骨折术后90天内开始静脉输注唑来膦酸可有效降低再发骨折风险及死亡率，同时提高骨密度，而对骨折愈合无负面影响。
唑来膦酸是目前唯一经研究证实可降低髋部骨折后再发骨折风险及死亡率的双膦酸盐药物。
2009年5月，中国国家食品药品监督管理局正式批准唑来膦酸注射液用于治疗绝经后骨质疏松症，尽管大部分减少的是椎骨骨折的风险，而不是髋骨或其他非椎骨骨折。但是，骨吸收和骨形成与骨骼重塑有关，这些药物的骨吸收抑制作用会迅速减少骨形成和组织更新，这限制了骨密度的增长。即使发生率很低，骨转换的逐渐减少和双膦酸酸盐的持续作用可能会导致两种我们不愿看到的长期副作用：颌骨的骨坏死和非典型股骨骨折。因此，研究者们依旧积极地寻找一种更加安全的治疗药物，以抑制骨吸收和促进骨代谢。
地诺单抗/狄诺塞麦（Denosumab）：唯一一个获批的靶向Rank配体抑制剂
狄诺塞麦是目前第一个也是唯一一个获批的靶向Rank配体抑制剂类药物。狄诺塞麦可抑制RANKL与破骨细胞及其前体表面的RANK结合，有效阻断配体与受体间的作用关系。从而抑制活化破骨细胞的形成、功能和存活，降低破骨细胞活性、抑制破骨细胞分化，进而抑制骨吸收进程，减少溶骨，提高骨密度，增加骨强度，并能阻碍肿瘤生长。
在为期3年的随机、双盲、安慰剂对照性临床研究里， 入选了7808名60～91岁的绝经期妇女。结果显示，狄诺塞麦治疗组骨折平均发生率为2%，而安慰剂对照组为7%。此外，狄诺塞麦治疗组受试者的骨密度也显著高于安慰剂对照组。狄诺塞麦也能显著降低髋骨骨折以及非椎体骨折的发生率，安慰剂组发生率分别为1.2%、8%，而狄诺塞麦组为0.7%及6.5%。
狄诺塞麦于2010年5月28日获得欧洲委员会批准上市。2010年首次被FDA批准用于骨质疏松症的治疗，之后用于预防实体瘤和骨转移瘤成人患者的骨骼相关疾病。2013年，FDA又批准用于治疗患有不可切除或经外科手术可能导致严重死亡率的巨细胞瘤成人和骨骼成熟青少年。2019年05月23日，中国国家药品监督管理局宣布有条件批准地诺单抗(denosumab，狄诺塞麦 )进口注册申请。但目前，狄诺塞麦目前还没有在国内上市售卖。
相比双膦酸盐，同为骨吸收抑制剂初步的临床试验提示狄诺塞麦的远期效果可以期待。
默沙东忍痛放弃Odanacatib ：疗效明显，却不安全
2016年9月，默沙东忍痛宣布放弃其骨质疏松症治疗药物、组织蛋白酶K抑制剂odanacatib的临床开发，主要原因是经过独立机构分析临床试验后，发现这个药物可能增加中风风险。
LOFT是史上最大的骨质疏松临床试验，共招募16713人。结果表明，Odanacatib能大幅度下降脊柱骨折、临床髋关节骨折以及非椎骨骨折的风险——分别降低47%、72%、23%的胯骨、脊柱、非脊柱骨折相对风险。与此同时，Odanacatib能增强腰椎和髋关节在未来5年内的骨密度。然而，该项研究中也出现了一些令人不安的副作用——其中中风的相对风险增加28%，房颤也有增加。虽然这些心血管事件并未达统计显著值，然而由于骨质疏松症人群本来就是中风高发人群，所以风险/收益比受到影响。LOFT试验于此提前终止，Odanacatib最终失败于中风这个难以预测的副作用。
特立帕肽（Teriparatide）：甲状旁腺激素衍生物，促进新骨形成
在特立帕肽之前，现有的抗骨质疏松药主要是抑制破骨细胞的活性以延缓骨量丢失。特立帕肽能有效增加成骨细胞数量和活性，从而促进新骨生成，显著降低骨质疏松症患者骨折发生率。相较于抗骨吸收药物，特立帕肽可显著增加骨量、改善骨微结构、提高骨强度，降低骨折率。
2002 年 11 月，特立帕肽被 FDA 批准用于治疗绝经后骨质疏松症妇女，随后被批准用于男性患者，其后相继被欧洲和其他地区相关机构批准应用。
在为期3年的随机、双盲、安慰剂对照性临床研究里， 入选了1637名63～77岁的绝经期妇女，试验组每天皮下应用 20μg 特立帕肽，并补充维生素D 和钙剂。结果显示，相比安慰剂对照组，特立帕肽组平均每个月骨折风险降低7.3%。
Romosozumab: 抑制骨硬化蛋白，促进新骨形成
Romosozumab是一种全人源化单克隆抗体，通过抑制骨硬化蛋白（sclerostin）活性而促进骨形成，并减少骨吸收。骨硬化蛋白（sclerostin），又名硬骨素，骨硬化蛋白通过作用于成骨细胞而在骨代谢中起重要作用。拮抗骨硬化蛋白可以缓解骨质疏松的症状，这为临床治疗骨质疏松症等疾病提供了新思路与新方法。
2019年4月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Romosozumab用于治疗有骨质疏松性骨折史、伴多骨折危险因素或经其他治疗方案失败（或药物不耐受）绝经后女性的骨质疏松症。目前，Romsozumab在国内还没有上市。
2017年7月，因Romosozumab与心血管风险关系的研究数据不足，FDA拒绝了该药的上市申请。之后在纳入超过11000名绝经后骨质疏松症女性的两项临床试验中证实了Romosozumab的安全性和有效性。FDA依旧提醒应考虑Romosozumab的心血管风险，应衡量使用Romosozumab治疗所得到的获益与可能出现的针对患有心脏病及其他危险因素患者的治疗风险之间的关系。
甲状旁腺激素受体选择性激动剂，治疗绝经后骨质疏松症
Abaloparatide是一种新合成的甲状旁腺素相关肽（human parathyroid hormone-related protein，PTHrP）类似物，2017年4月被美国食品和药物管理局批准用于绝经后女性骨质疏松症的治疗。它可选择性作用于甲状旁腺素受体，使其促进骨形成的能力增加。研究表明，每日皮下注射Abaloparatide 80μg不仅能显著提高腰椎骨密度（bone mineral density，BMD），还可以提高髋部和股骨颈BMD，显著降低椎体和非椎体骨折风险，具有相对低的高钙血症的发生率。
ACTIVE是一项在10个国家28个中心完成的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，该研究纳入2463例绝经后骨质疏松症妇女(平均年龄68.8岁)，这些患者随机分配接受安慰剂、Abaloparatide(80 μg/d)或特立帕肽(20 μg)18个月的治疗，评价Abaloparatide在降低骨质疏松症患者骨折风险方面的疗效。结果显示，治疗18个月后，安慰剂组患者新发椎体骨折发生率为4.22%，Abaloparatide组新发椎体骨折发生率为0.58%，因此与安慰剂组相比，Abaloparatide使新发椎体骨折风险降低了86%(P=0.000)。Abaloparatide组非椎体骨折、临床骨折、主要部位骨折Kaplan-Meier估计发生率分别为2.7%、4.0%、1.5%。与安慰剂组相比，Abaloparatide使非椎体骨折风险下降了43%(P=0.049)，主要部位骨折风险下降了70%(P＜0.001)，临床骨折风险下降了43%(P=0.020)。特立帕肽组新发椎体骨折发生率为0.84%，它使新发椎体骨折风险下降了80%(P=0.000)，但其他骨折发生率在特立帕肽组与安慰剂组无明显差异。
该研究表明，Abaloparatide能显著降低骨质疏松症患者椎体和非椎体骨折风险，尤其与特立帕肽相比，显著降低椎体和非椎体骨折风险。并降低高钙血症的发生率。也有研究表明，与特立帕肽相比，它不仅能显著提高腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)，还可以提高髋部和股骨颈BMD，显著降低椎体和非椎体骨折风险，并降低高钙血症的发生率。
抗骨质疏松已经成为人类抵抗衰老进程的一部分。除了科学家在抗骨质疏松药物日新月异的进展以外，适当使用骨健康基本补充剂，调整生活方式，包括加强营养，均衡膳食、充足日照、规律运动、 戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡、碳酸饮料、避免或少用影响骨代谢的药物等，均是不可或缺的一部分，应该个人生活方式、基础病等情况选择最合适的方案。
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