FDA批准第三款CAR-T细胞疗法，中国乳腺癌临床研究10年巨变 | 肿瘤情报

要点提示

1. Cell Research：难治性三阴性乳癌 “复旦分型”下精准治疗方案全球首发

2. Lancet Oncology：腹膜转移高风险结直肠癌患者，系统性二次手术+奥沙利铂HIPEC不能提高DFS

3. JCO：局限性高危型前列腺癌无需常规进行新辅助治疗

4. JCO：HALO 109-301 III期试验结果不支持PEGPH20临床应用于转移性胰腺癌患者

5. Blood Cancer Journal：Blinatumomab可用于小儿复发／难治性急性淋巴细胞白血病的治疗

6. Cancer：中国乳腺癌临床药物研究开发十年回顾

7. Cancer：化疗显著改善PR阴性和PR阳性II期和III期男性乳腺癌患者的生存结局

8. 新药：FDA加速批准第三款CAR-T细胞疗法，治疗套细胞淋巴瘤

9. 新药：FDA批准具有扩展基因分型能力的HPV测试

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Cell Research：难治性三阴性乳癌 “复旦分型”下精准治疗方案全球首发

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授团队为“多轮治疗后仍出现进展的三阴性乳腺癌”开出了“精准治疗方案”：结合这类晚期难治性三阴性乳癌的“基因图谱”和其中500多个基因热点的检测数据，根据前期发明的“复旦分型”，开展精准治疗，成功将治疗后肿瘤缩小的患者比例从不到10%提升至29%；其中部分亚型三阴性乳腺癌患者100%获得缓解，疗效远超国际前沿水平。

该项研究成果于7月27日下午四时在国际顶尖学术期刊Cell Research发表，影响因子达到20.5分。

研究截图

基于精准的分型方法，肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授和王中华教授团队开展了一项名为“FUTURE”的“伞形”研究，针对那些经过多轮治疗后仍然发生进展的“最难治”三阴性乳腺癌，进行分型及基因检测，指导后续相应的精准治疗。

研究中纳入了69例几乎再无药可医的“最难治”三阴性乳腺癌患者。结合此前的分型“标签”对这些患者分类，研究团队对500多个热点基因进行检测，精准锁定不同分类患者癌细胞的特征，随后予以相应的靶向治疗。

研究结果显示，患者的疾病客观缓解率从10%提升到29%，邵志敏教授表示，“更让人兴奋的是那些归类为‘免疫调节型’的难治性三阴性乳腺癌患者，通过免疫治疗和联合化疗的方法，有52.6%的肿瘤出现缩小，病情得到良好控制。”

研究中团队发现分类为“腔面雄激素受体型”的三阴性乳腺癌患者中虽然HER2检测表现为阴性，但其中存在HER2基因的突变。团队尝试对这部分发生突变的患者进行抗HER2的靶向治疗。结果发现，这类患者的肿瘤发生缩小的比例高达100%。其中一例患者已经持续缓解长达半年以上。

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Lancet Oncol：腹膜转移高风险结直肠癌患者，系统性二次手术+奥沙利铂HIPEC不能提高DFS

结直肠癌腹膜转移高风险患者是否有必要进行二次探查手术？7月24日发表在The Lancet Oncology上的一项研究解答了这一困惑。为了研究高风险结直肠癌腹膜转移患者进行系统性二次探查手术和腹腔热灌注化疗（HIPEC）的生存获益情况，研究人员做了如下试验。

研究截图

研究者在法国23家医院进行了一项开放、随机Ⅱ期临床试验，入组的患者年龄在18-70岁，患有原发性结直肠癌，并在术后发生同时性局部结直肠癌腹膜转移、卵巢转移或肠穿孔。

经过6个月辅助全身化疗后，患者被随机（1:1）分组为监测组或二次探查手术加奥沙利铂HIPEC（奥沙利铂460 mg/m2或奥沙利铂300 mg/m2+伊立替康200 mg/m2，加静脉注射氟尿嘧啶400 mg/m2）或丝裂霉素HIPEC（丝裂霉素35 mg/m2）。

在2010年6月11日至2015年3月31日期间，研究者共招募了150名患者，并随机分配至监测组或治疗组（每组75名）。中位随访50.8个月后，监测组3年无病生存（DFS）率为53%，而二次探查手术组为44%（33-56）（风险比为0.97）；无治疗相关死亡报告。

二次探查手术组71例患者中有29例（41%）发生3-4级并发症，最常见的3-4级并发症为腹腔内不良事件（出血、消化道渗漏）。71例患者中有12例（23%）出现腹腔内不良事件，有13例（18%）出现血液学不良事件。

研究人员得出结论：与标准监测相比，系统性二次手术加奥沙利铂HIPEC不能提高患者DFS，而且对发生结直肠癌腹膜转移的高危患者进行必要的监测对于延长患者生存时间是必要且有效。

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JCO：局限性高危型前列腺癌的新辅助治疗不必常规进行

7月24日，肿瘤学顶级期刊Journal of Clinical Oncology在线发表了一项研究，探讨了新辅助化学激素治疗在局限性高危型前列腺癌中的应用价值。

研究截图

研究共纳入788名男性患者，新辅助治疗组（391人）在接受根治性前列腺切除术前，被给予雄激素剥夺治疗（ADT）和多西他赛（每三周75mg/m2，共6个周期）治疗，平均随访了6.1年。主要研究结果是3年生化无进展生存（BPFS）。生化复发的定义是前列腺特异性抗原（PSA）连续两次、间隔三月、大于0.2ng/ml。

研究结果表明，新辅助治疗组和直接手术组3年BPFS并没有统计学差异（0.89 vs 0.84，p=0.11）。在次要研究结果方面，组间5年BPFS也没差异。接受化疗（直接手术组仅包括术后化疗）的3级或4级不良事件发生率分别为26%和19%。

值得注意的是，新辅助治疗与患者总BPFS（HR=0.69）、无转移生存（HR=0.7）以及总生存（OS，HR=0.61）等方面的改善存在相关性。

基于上述结果，研究者指出：该研究没有得到主要研究终点的阳性结果；同时，新辅助治疗虽然可以部分改善局限性高危型前列腺癌患者的远期结局，但这是以明显增加治疗毒性为代价换来的。因此，研究者不建议在局限性高危型前列腺癌患者中常规进行新辅助治疗。

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JCO：HALO 109-301 III期试验结果不支持PEGPH20临床应用于转移性胰腺癌患者

7月24日，肿瘤学顶级期刊Journal of Clinical Oncology在线发表了HALO 109-301试验的结果。该研究是一项III期双盲安慰剂随机对照试验，旨在研究聚乙二醇重组人透明质酸酶（PEGPH20）在肿瘤透明质酸含量丰富的转移性胰腺癌患者中的疗效和安全性。

研究截图

该研究于2016年3月14日至2018年12月26日期间共纳入了494名18岁以上、发生了远处转移（IV期）、事先未因转移灶而进行治疗且透明质酸高表达（切片染色＞50%）的胰腺癌患者，随机以2:1分组进行试验。试验组（327人）接受PEGPH20和白蛋白紫杉醇/吉西他滨（AG）治疗，对照组（165人）则接受安慰剂和AG治疗。

研究截止日期2019年5月20日。意向性分析（ITT）结果表明，试验组和对照组在主要结局指标（OS）方面没有统计学差异（平均11.2个月和11.5个月，p=0.97）；在次要结局指标方面，两组患者的PFS都是7.1个月，客观缓解率分别为47%和36%，试验组发生率较对照组高2%以上的≥3级不良事件包括疲劳、肌痉挛及低钠血症等。

研究者指出，虽然PEGPH20与AG联用增加了客观缓解率，但并未能改善患者的预后；而且安全性方面的结果也与前期的研究结果不符。因此，该研究结果不支持PEGPH20在转移性胰腺癌患者中使用。

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Blood Cancer Journal：Blinatumomab可用于小儿复发／难治性急性淋巴细胞白血病的治疗

急性前体B细胞淋巴细胞白血病（BCP-ALL）是一种进展迅速的白血病，Blinatumomab是BiTE（双特异性T细胞衔接器，bispecific T-cell engager）抗体药物，同时针对肿瘤细胞表面的CD-19抗原和T细胞表面的CD-3抗原。

7月24日，Blood Cancer Journal刊文报道了关于小儿复发／难治性BCP-ALL治疗的RLALTO研究结果。

研究截图

RLALTO研究是一项国际性开放标签、单臂扩展性研究，旨在评估Blinatumomab的疗效和安全性。入组患儿为>28天以及<18岁的同种异体造血干细胞移植后复发或其它治疗无效的CD-19阳性BCP-ALL患儿，所有患儿≥5% blasts 或<5% blasts但是微小残留病变（MRD）等级≥10−3。

治疗方案是6个周期的Blinatumomab(5–15 µg/m2每天)诱导治疗，给药方式是输注6周后休息2周，最多进行两次诱导治疗，达到完全缓解（CR）的患者，最多可接受3个周期的维持治疗，其它患者为5个周期。

研究结果显示，几乎所有患儿（99%）都经历过紧急治疗不良事件（TEAES），65%的患儿出现3级以上的不良事件，74%的患儿出现治疗相关不良事件（TRAEs），3级以上为26%。因Blinatumomab导致停药和治疗中断的比例分别为4%和16%，尽管9例患儿出现死亡，但并非Blinatumomab所致。

在前两个治疗周期内，58例（59%）患儿达到CR，39例（67%）的患者获得了全血恢复，46例（79%）患儿达到了MRD响应，体现了Blinatumomab良好的治疗效果。

研究结果截图

RLALTO研究显示小儿复发／难治性BCP-ALL患者可耐受Blinatumomab，并且应答率高于之前的研究。

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Cancer：中国乳腺癌临床药物研究开发十年回顾

7月25日，Cancer中国乳腺癌特刊在线发表中国医学科学院肿瘤医院樊英、徐兵河的研究报告，根据现有文献，对过去十年（2009~2018年）中国乳腺癌临床研究开发的变化趋势进行了系统回顾。

研究截图

在过去的十年中，针对乳腺癌的临床试验数据不断增加，由200年的36项增至2018年的113项，并且该趋势伴随着文献的增加，由2009年的13篇增加到2015年的52篇。

2009-2018年，关于乳腺癌的临床试验共计593篇。试验分期分布形式显示，Ⅱ期试验占总数的34%，其次为Ⅲ试验，占21%，Ⅰ期占20%。

高达52%的临床试验由学术机构或研究者申办，其次为制药公司（38%）。化疗药物试验占50%，靶向药物试验占31%。

该研究结果表明，随着中国肿瘤学者的经验积累及各部门的不断支持，中国乳腺癌临床药物研究开发在不久的将来有望取得更大的成功。

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Cancer：化疗显著改善PR阴性和PR阳性II期和III期乳腺癌患者的生存结局

7月25日，国际跨学科期刊Cancer在线发表了一项关于化疗对非转移性男性乳腺癌患者生存影响的观察性研究。

研究截图

该研究中共纳入2713名男性乳腺癌患者中，其中1817名（66.9％）未接受化疗。年龄、T分型、N分型、肿瘤分级和孕激素受体(PR)状态被认为是化疗的强预测因子。主要研究终点是乳腺癌特异性生存（BCSS）率，次要终点是OS率。

结果显示，化疗可使男性乳腺癌全因死亡率降低26％（P<0.001），特异性死亡率降低21％（P=0.085）。对于PR阴性男性乳腺癌患者，使用化疗可改善BCSS（HR=0.50，P=0.023）和OS（HR=0.54，P=0.001）。

然而，化疗不能改善PR阳性乳腺癌患者的BCSS（HR=1.01，P=0.959），但对于PR阳性II期和III期乳腺癌患者，化疗与OS改善相关（HR=0.75，P=0.001）。

研究表明，对于PR阴性、PR阳性的II期和III期乳腺癌患者应考虑化疗。研究者表示由于已知和未知的偏差，目前的研究结果还需要进一步的前瞻性研究来证实。

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FDA加速批准第三款CAR-T细胞疗法，治疗套细胞淋巴瘤

7月25日，吉利德科学（Gilead Sciences）公司旗下Kite Pharma宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准该公司开发的CAR-T细胞疗法Tecartus（brexucabtagene autoleucel，原名KTE-X19），用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。这是首款获批治疗这类患者的CAR-T疗法。

Tecartus是一款靶向CD19的自体CAR-T疗法。它使用了包含T细胞筛选和淋巴细胞富集的XLP制造工艺。对于某些有循环淋巴母细胞迹象的B细胞恶性肿瘤来说，淋巴细胞富集是CAR-T疗法制造的必要步骤。目前，Tecartus正在I/II期临床试验中治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和MCL。Tecartus曾经获得FDA授予的突破性疗法认定和EMA授予的PRIME药品认定。

Tecartus的批准得到了正在进行的单组、开放标签ZUMA-2关键性临床试验数据的支持。该研究入组了74例复发/难治性MCL成人患者，这些患者既往接受过化疗、抗CD20抗体治疗和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的治疗。

在这项研究中，在60名可评估疗效的患者中，87%的患者对Tecartus的单次输注产生应答，包括62%达到CR的患者。在首次出现客观缓解后6个月的随访时，患者尚未达到中位缓解持续时间。

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新药：FDA批准具有扩展基因分型能力的HPV测试

近日，美国BD公司（Becton, Dickinson and Company）宣布其BD Onclarity 具有扩展基因分型能力的HPV检测技术获得FDA上市前补充批准（PMA）。

新闻截图

BD Onclarity HPV Assay是采用BD Viper LT系统的一个的定性的自动检测采集在BD SurePath的宫颈标本中的HPV分子诊断技术。是一基于由PCR扩增HPV的靶区DNA并结合核酸杂交用一次性检测来检查14种高危HPV。该技术检测基因型16、18、45，并同时检测其他的高危HPV包括31、33、35、39、51、52、56、58、59、66和68。

本批准包括BD Onclarity HPV检测在基于细胞学的筛查中使用ASC-US(不确定显著性的非典型鳞状细胞)分诊、联合检测范式和原发性HPV筛查。

研究者表示，采用同时进行基因分型的人乳头瘤病毒(HPV)检测的筛查策略，通过允许筛查样本上已有的风险分层，为改善宫颈癌筛查提供了一种非常简单的方法。据悉，BD Onclarity HPV测定法是唯一经FDA批准的可单独鉴定和报告14种高危HPV基因型的测定法。

参考文献

1.Goéré, DianeDucreux, M et al. Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing colorectal peritoneal metastases (PROPHYLOCHIP–PRODIGE 15): a randomised, phase 3 study.The Lancet Oncology, doi:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30322-3

2. James A E et al. Cancer and Leukemia Group B 90203 (Alliance): Radical Prostatectomy With or Without Neoadjuvant Chemohormonal Therapy in Localized, High-Risk Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2020 Jul 24;JCO2000315.  doi: 10.1200/JCO.20.00315. Online ahead of print.

3. Eric Van Cutsem et al. Randomized Phase III Trial of Pegvorhyaluronidase Alfa With Nab-Paclitaxel Plus Gemcitabine for Patients With Hyaluronan-High Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2020 Jul 24;JCO2000590.  doi: 10.1200/JCO.20.00590. Online ahead of print.

4. Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: results of the RIALTO trial, an expanded access study doi：10.1038/s41408-020-00342-x

5. https://mp.weixin.qq.com/s/_OWozYYF4WqtUysGHM4Qng

6. Pan H, Zhang K, Wang M, Ling L, Wang S, Zhou W. The effect of chemotherapy on survival in patients with nonmetastatic male breast cancer: A population-based observational study. Cancer. 2020;126 Suppl 16:3830-3836. doi:10.1002/cncr.32829。

7. https://mp.weixin.qq.com/s/dHcOADGVxpN2lBpNdfqyKg

8.https://www.prnewswire.com/news-releases/bd-receives-fda-approval-for-hpv-test-with-extended-genotyping-capabilities-301097526.html