新化药艾立布林独特作用机制、良好疗效和安全性为晚期乳腺癌带来新选择。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2015年中国新发乳腺癌病例约27.2万，死亡约7万余例。在每年新发乳腺癌病例中，约3%~10%的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中，20%~30%可发展为晚期乳腺癌，5年生存率仅20%，总体中位生存时间为2-3年[1]。晚期乳腺癌患者在治疗方案的选择以及疗效方面有其特殊性，且后期治疗缺乏标准推荐。“医学界”有幸邀请到中山大学附属肿瘤医院史艳侠教授为我们分享晚期和三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的现状以及创新型化疗药物艾立布林在晚期乳腺癌中的应用。史艳侠教授指出：“晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段，在治疗选择和疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。晚期乳腺癌在明确乳腺癌复发转移范围后，通常需要对可疑病灶进行组织活检，并尽量明确分子分型，这对于制定合理的治疗方案有重要意义。”“总体原则上，对于HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌，病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状、肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。但对于内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应该先给予化疗等更有效的治疗。而对于HER2 阳性的晚期乳腺癌患者，都应同时予以抗HER2治疗。”TNBC是指雌激素和孕激素激素受体阴性、HER2受体阴性的一类乳腺癌分子亚型，是乳腺癌中较为特殊的一种，其发病率占乳腺癌总体发病率10%~15%。史教授指出：“我们需要注意的是TNBC具有易侵袭、复发率高且生存期短的临床特征。由于缺少雌激素受体及HER2受体蛋白等特异性治疗靶点，TNBC在辅助治疗及晚期治疗阶段仍以化疗为主。”总的来说，目前化疗仍是晚期乳腺癌的基石，但是耐药及多重耐药机制极大程度降低了晚期乳腺癌患者对于标准蒽环或紫杉类化疗的敏感性，晚期乳腺癌患者后续化疗的选择更加困难，患者需求远远未被满足。目前晚期乳腺癌患者的生存预后仍不容乐观，5年总生存率较低，亟需新型治疗方案来改善生存。治疗复发或转移性乳腺癌的化疗药物一般可以分为：微管抑制剂 (紫杉烷类、长春碱类以及埃博霉素类)、蒽环类药物以及吉西他滨、氟尿嘧啶等抗代谢药物。晚期乳腺癌患者通常一线以蒽环类、紫杉类化疗药物为主，蒽环/紫杉耐药后的选择包括卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨等[1]，多年以来未有新的化疗药物选择。史艳侠教授表示：“临床亟待在蒽环/紫杉治疗进展后能有更有效的化疗药物，来进一步提升化疗药物的疗效、提高药物的安全性，填补耐药的后线治疗空白，为晚期乳腺癌患者带来更长的生存获益。近10年来，相比于靶向治疗和内分泌治疗的快速进步，化疗领域新药的研发陷入瓶颈。艾立布林是继紫杉、蒽环以后近20年来单药头对头III期化疗研究中唯一看到总生存期（OS）获益的新化药。”2001年发表在《柳叶刀》上的III期EMBRACE研究（305研究）证实艾立布林相比医生选择的治疗方案（TPC）可显著延长包括蒽环类和紫杉类耐药的局部复发或转移性乳腺癌患者OS（13.1个月 vs 10.6个月）[2]。2019年3月发表在《欧洲癌症杂志》的304研究，纳入530例来自我国35家中心的既往接受过2～5种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的局部复发或转移性乳腺癌女性患者。研究证实艾立布林相比长春瑞滨显著改善局部复发或转移性乳腺癌女性患者的无进展生存期（PFS）（HR 0.80，95%CI 0.65-0.98，P=0.036），且艾立布林组的客观缓解率（ORR）显著高于长春瑞滨组（30.7% vs 16.9%）[3]。301研究亚组分析[4,5]显示，相较于卡培他滨，艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月（14.4 vs 9.4个月，HR 0.702，P=0.006），延长HER2阴性人群中位OS 2.6个月（16.1 vs 13.5个月，HR 0.77，P=0.026）。史教授为我们解释了艾立布林作为一种创新化疗药物的独特作用机制：“艾立布林是一种非紫衫类微管蛋白抑制剂，有区别于紫衫和长春花碱类微管蛋白的特殊作用机制（MOA）：艾立布林可结合于微管的延长端高亲和位点，而非结合在微管蛋白侧链，使得艾立布林在紫杉耐药后患者依然有效；艾立布林还有非细胞毒效应，包括血管重塑，增加其他药物在肿瘤微环境中的灌注，对其他药物起到增效作用；逆转肿瘤细胞的表皮间质转化，抑制肿瘤浸润和转移[6,7]。目前，临床实践证明艾立布林可以作为蒽环及紫杉后晚期乳腺癌患者重要的治疗选择。”艾立布林也是唯一被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南评定与蒽环、紫杉疗效同级别的化疗药，打破了晚期乳腺癌化疗用药的格局。随着艾立布林在临床用药经验上的积累，未来会给更多患者带来生存获益。以紫杉类为首的化疗药物自上世纪90年代问世以来，经过持续创新和优化，中国肿瘤患者的预后得到不断地改善。早期乳腺癌患者得到规范化手术和药物治疗后治愈率很高。而对于晚期乳腺癌患者而言，总体中位生存期仅有2~3年，5年生存率还有待提高，临床上不断地创新治疗方案能为患者带来更多机会。史教授指出：“对于转移性乳腺癌患者来说，尽管常用化疗药物初始治疗能产生效果，但患者往往会对化疗产生耐药，而艾立布林的上市解决了既往蒽环、紫杉耐药后的用药问题，带来了新的治疗方案。在单药头对头的晚期乳腺癌临床试验中，STUDY-301研究显示艾立布林与卡培他滨早线使用的疗效相当，并且在TNBC中获益更显著。在STUDY-304研究中，艾立布林单药疗效证实优于长春瑞滨。基于众多研究数据，艾立布林被NCCN指南评定为继蒽环类和紫杉类抗癌药物后唯一达到4分的乳腺癌化疗药物。”“在安全性方面，艾立布林周围神经病变、恶心、乏力、腹泻等不良反应的发生率较低[8]。基于艾立布林高效低毒的特性，成为了联合方案考虑的优选药物。艾立布林联合靶向治疗HER2+、HER2-型，联合化疗治疗TNBC都展示出了可喜的疗效。目前，艾立布林联合PARP抑制剂、mTOR抑制剂等其他新型靶向联合方案也已经有相关研究开展，相信未来随着循证支持的深入，能为乳腺癌不同阶段的临床治疗带来更多选择。”最后，史教授告诉“医学界”：“目前，乳腺癌的综合治疗已成为临床医生的共识。在综合治疗的基础上，我们还要根据肿瘤的不同病理及分子生物学特点、病期、病情及患者的全身状况，对每个患者‘量体裁衣’，制定出个体化的治疗方案，在获得最佳疗效的同时，尽可能减少治疗带来的不良反应，提高生活质量。未来，化疗在乳腺癌治疗中仍处于基石地位，如何优化化疗治疗方式，正确选择治疗方案，与多种治疗手段有机结合是临床规范治疗的关键因素。”
史艳侠教授
中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青委会常务副主委广东省医学会肿瘤内科分会秘书长兼青委会主委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员参考文献
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[4].Twelves C, Awada A, Cortes J, et al. Breast Cancer (Auckl). 2016;10:77–84.
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