▎药明康德内容团队编辑
今日，顶尖学术期刊《科学》在线发表了一篇关于冠状病毒研究的重要论文。来自六个国家14家研究机构的近200名科学家分析了新冠病毒（SARS-CoV-2）、SARS病毒（SARS-CoV-1）和MERS病毒（MERS-CoV）三种致命病毒共通的细胞通路，找到了属于多种冠状病毒的共同弱点！对于设计通用性抗冠状病毒药物，有着重要的意义。新冠病毒在进入人体后，其蛋白会与人体蛋白发生各种结合，产生一系列反应。病毒蛋白和人类蛋白的各种相互作用，被称为蛋白互作组，揭示了新冠病毒如何造成破坏的细胞过程，是科学家们关注的重点。靶向干扰这些蛋白互作关系，也为潜在药物开发指出了方向。
▲相关阅读：《自然》发表大型SARS-CoV-2蛋白互作详细图谱，找到300多种潜在药物开发方向（图片来源：药明康德内容团队制图）
论文中指出，新冠病毒、SARS病毒和MERS病毒都编码了4个同源结构蛋白和16个非结构蛋白（Nsp）。鉴于这种相似性，找到它们共通的蛋白互作信息，将有机会开发出通用的抗病毒疗法。在这项研究中，科学家们的主要目标就是全面了解这三种冠状病毒之间保守的靶蛋白和细胞过程，从而找出它们的共同弱点。▲三种致命冠状病毒有相似性（图片来源：参考资料[1]）
研究人员首先采用免疫荧光方法，评估了单独表达的冠状病毒蛋白在细胞中的定位。他们看到，不同冠状病毒，其保守的蛋白绝大多数有着同样的细胞定位模式，提示了它们在功能上的相似性。接下来，研究人员们先用新冠病毒在2个细胞系中研究了蛋白互作，识别出对于感染至关重要的宿主因子，然后扩展到SARS病毒和MERS病毒。他们由此找到了3个冠状病毒共通的关键因子，也找到了只有新冠病毒里才有，或是新冠病毒和SARS病毒共有的关键因子。其中一个叫做Tom70的蛋白吸引了科学家们的注意。这是一种线粒体外膜蛋白，参与先天免疫应答，能结合热休克蛋白（Hsp90），启动抗病毒反应。研究人员们发现，新冠病毒和SARS病毒的Orfb9会与Tom70结合，从而抑制两者的相互作用，影响Tom70在干扰素途径中的功能和病毒感染后诱导细胞凋亡。▲Tom70与Orfb9结合的复合物结构（图片来源（参考资料[1]）
研究小组进一步利用冷冻电镜（cryoEM）确认了两种蛋白的结合。他们还意外地发现，Orfb9在通常情况下形成二聚体，完全由β链折叠组成，但是在与Tom70结合后变成了α螺旋形式，这表明病毒蛋白有很高的灵活性。而且结合后，Tom70一个关键残基位置发生变化，因而无法结合Hsp90，表明病毒蛋白可能通过这种方式影响人体的免疫应答。利用冠状病毒的蛋白互作组数据，研究人员们通过CRISPR和RNA干扰的方式找出了数十种对于病毒复制有显著影响的宿主蛋白，以评估候选药物的使用。在这份名单中，研究人员发现了前列腺素E2合成酶（PGES-2）和非阿片类受体sigma-1两个关键靶点，前者和所有三种冠状病毒的Nsp7相互作用，后者与新冠病毒、SARS病毒的Nsp6相互作用。研究小组回溯了74万新冠测试阳性病例的数据，发现在同样使用非甾体抗炎药的患者中，靶向PEGS-2的药物的使用者更少发展为重症。类似的，相比使用其他非典型抗精神病药物的患者，使用抑制Sigma-1受体活性药物的患者较少发展到需要机械通气的程度。“这些结果表明了分子数据的洞见可以快速生成临床假设，并有助于优先评估临床试验或未来药物开发的候选者。“这项研究的主要负责人之一Nevan Krogan博士说道。“相对无害的冠状病毒出现了一个多世纪后，过去的20年里出现了三种致命的冠状病毒。”另一位负责人Pedro Beltrao博士补充说，“预测针对冠状病毒的‘广谱药物’不仅是应对当前大流行的需要，也将应对下一次可能爆发的冠状病毒危机提供方法。”[1] David Gordon et al., (2020) Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms. Science. DOI: 10.1126/science.abe9403[2] Team of international scientists identify common vulnerabilities across coronaviruses. Retrieved Oct. 16, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/uoc--toi101420.php
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