银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病,其发病与基因、免疫、环境等因素密切相关。银屑病不仅是一种皮肤疾病,还是一种重要的系统性疾病,可与多种全身性、代谢性疾病并发,如心血管疾病、肥胖、炎症性肠病、代谢综合征、慢性肾脏疾病、肿瘤、感染等[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞,导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病,简称冠心病,也称为缺血性心脏病。
目前绝大部分研究结果均支持银屑病患者中冠心病的发生风险增加。一项Meta分析发现,银屑病患者冠心病发生率显著增加,RR=1.39(95%CI,1.03-1.86;p=0.03)[2]。这一方面是由于银屑病患者群体合并吸烟、高血压、高血脂及糖尿病等冠心病传统危险因素的比例较正常人群高[3],且部分用于治疗银屑病的药物可能会诱发冠心病或加重其病情;而另一方面,银屑病本身可能即为冠心病的一个独立危险因素。
Shiba等研究发现,在调整其他传统冠心病风险因素后,寻常型银屑病仍是冠心病的风险因素,调整后OR=1.27(95%CI,1.01-1.58;P=0.0404)[4]。冠心病的发生与银屑病病程和严重程度存在一定相关性。另外,抑郁、睡眠障碍等银屑病常见共病也可以增加冠心病的发生风险[5]。
目前关于银屑病导致动脉粥样硬化的机制解释主要围绕3个方面:免疫激活导致的全身炎症反应、代谢紊乱和脂蛋白功能障碍[6]。银屑病与心血管疾病可能存在共同的炎症通路,炎症细胞(Th1、Th17)和促炎因子如白细胞介素17(IL-17)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白、血管内皮生长因子等,既可导致银屑病皮损的发生,又与动脉粥样斑块产生关系密切[1]。其中,IL-17A发挥至关重要作用。动物模型研究发现,IL-17A可促进动脉粥样硬化病变进展和斑块不稳定性。此外,也有研究发现Th17细胞可上调血管内皮细胞和血管平滑肌细胞IL-17受体的数量,表明急性冠脉综合征也与IL-17和Th17上调相关[7]。▌ 银屑病患者冠心病风险与银屑病严重程度及患病时长相关动脉内膜面斑块形成是冠状动脉粥样硬化病变的基本病理改变。Lerman等使用冠状动脉CT比较了银屑病患者、高脂血症患者及健康人群的冠状动脉斑块负荷。结果发现尽管入选的银屑病患者相较其他患者更年轻、传统风险更低,但非钙化斑块负荷显著高于高脂血症患者,高危斑块(正性重构、点状钙化等)的患病率及平均数量同高脂血症患者相当。此外,银屑病患者冠状动脉斑块总负荷、非钙化斑块负荷及高危斑块患病率均显著高于健康对照人群。风险因素分析发现银屑病患者PASI评分及患病时长与动脉斑块负担有着密切关系[8]。研究表明银屑病患者冠状动脉病变风险不亚于、甚至高于传统分层更高危的人群,如高血脂患者,这提示银屑病是一个被传统心血管风险预测模型忽略的重要危险因素。除了冠状动脉明显的斑块或钙化,银屑病患者的冠状动脉微循环也会出现功能障碍。一项研究使用经胸超声心动图分析了56例无心血管疾病临床表现的重度银屑病年轻患者(平均年龄37岁,男性75%)及56例年龄、性别匹配健康对照静息及腺苷注射后左前降支的冠状动脉血流储备(coronary flowreserve,CFR)情况。结果发现,银屑病患者CFR显著低于健康对照[(3.2±0.9)vs(3.7±0.7),P=0.02],且出现异常CFR(CFR≤2.5)的比例更高(22% vs 0%)。多变量分析结果发现PASI评分是异常CFR的独立风险因素,PASI>11的银屑病患者出现异常CFR的风险增加1.67倍[9]。动脉粥样硬化从动脉内膜受累开始,由血管壁内慢性轻度炎症反应和代谢异常相互作用所致[5]。一项巢式病例对照研究采用18F-FDG-PET/CT,以健康人群为对照,评估了BSA<5%的轻度慢性斑块状银屑病患者的全身炎症情况。结果发现即使是轻度银屑病患者,其血管炎症也处于活跃状态[10]。这提示即使是轻度银屑病患者,其冠心病的发生风险也不容忽视。临床研究发现银屑病患者初发冠心病时年龄较轻,冠状动脉病变程度往往较重,且起病急、预后较差,需要尽早干预,尽量延缓疾病进展,从而改善患者预后[11]。但由于银屑病是冠心病的独立风险因素[4],经典的心血管疾病预防或治疗方案可能不足以延缓或抑制银屑病患者的冠状动脉粥样硬化疾病进展。另一方面,由于炎症被认为是银屑病与冠状动脉病变的“共同土壤”,用于银屑病系统治疗的新型生物制剂可能在缓解银屑病皮肤病变的同时对冠状动脉病变有益,起到一箭双雕的作用。一项前瞻性观察性研究中,纳入121名基线未经生物治疗的中重度银屑病患者(心血管疾病风险较低),评估生物制剂治疗对患者冠状动脉斑块负荷和斑块亚成分(钙化和非钙化)的影响。其中89名患者接受生物制剂治疗,其余32名采用传统治疗措施,随访1年。采用的生物制剂有TNF-α抑制剂(阿达木单抗,依那西普)、IL-12/23抑制剂(乌司奴单抗)和IL-17抑制剂(司库奇尤单抗和依奇珠单抗)。研究发现,生物制剂治疗可显著降低患者非钙化斑块负荷。其中接受TNF-α抑制剂治疗的患者非钙化斑块负荷减少5%,IL12/23抑制剂减少2%,IL-17抑制剂减少12%[12]。此外,有研究表明司库奇尤单抗治疗52周,可显著改善银屑病患者血管内皮功能,降低心血管疾病风险[13]。银屑病患者冠心病风险增加,且与银屑病严重程度及患病时长正相关。存在共同的炎症通路可能是银屑病患者冠心病风险增加的重要机制。IL-17A可促进动脉粥样硬化病变进展和斑块不稳定性,在其中可能发挥至关重要的作用。研究发现,IL-17抑制剂治疗中重度银屑病可降低患者非钙化斑块负荷达12%,高于其他生物制剂。本例为重度斑块型银屑病患者,病史长达10年,未经任何系统治疗。3月前诊断为冠心病,患者否认家族史、糖尿病、高脂血症等病史。高血压、吸烟及银屑病作为三个独立危险因素可促进冠心病发病。因伴发共病且皮损广泛、严重,对患者启用司库奇尤治疗,起效迅速,疗效显著,8周实现PASI 100缓解,随访期间无不良事件发生。