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内分泌干扰物危害大，就该像致癌物一样管起来！
1962年，Carson就描述了二氯二苯三氯乙烷对于人类性发育和生殖系统的影响[1]。这种看上去不知所云的化学物质有一个更广为人知的名字就是“DDT”。在不到十年之后，Herbst记录了一群产前使用己烯雌酚的阴道腺癌患者[2]。文艺复兴时期瑞士医学家、化学家、毒理学之父Paracelsus的名言“剂量决定毒性”在这些事件的推动下变得广为人知——人们对于内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals，EDC）的关注意识开始萌发。
图 1 毒理学之父Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein Paracelsus
实际上，不止是大剂量的化学物质或者人工合成的化学物质才有可能对人体的内分泌产生影响。美国食品药品监督管理局确定了1800多种化学物质可能会至少会影响雌激素、雄激素或甲状腺素相关的通路[3]，而欧洲的筛查也提示存在至少575种化学物质可能干扰人体的内分泌系统[4]。这些物质不少就天然存在，在不同剂量下可能对人体产生不同程度的影响。
图 2 EDC对人体的剂量-反应可能并非线性
根据美国环境保护署（EPA）的定义，EDC是“一种干扰体内的天然激素合成、分泌、运输、代谢、结合作用或消除过程的外源性物质，而这些激素在机体的稳态、繁殖和发育过程起作用”[5]。EDC不仅对公共健康或全球健康构成威胁，甚至会危害到整个地球的健康。EDC无处不在，包括食品、包装材料、化妆品、饮用水和消费品中都可以发现EDC的踪迹。这些物质与多种非传染性疾病有关，如肥胖、2型糖尿病、甲状腺疾病、神经发育性疾病、激素相关的癌症和生殖系统疾病。
图 3 美国内分泌学会曾发表EDC相关声明
早在2009年，美国内分泌学会就曾发布声明[5]讨论EDC对于人体健康的影响，呼吁加强相关的研究，开发相应的预防措施。2015年时，这一声明更新到了第2版[6，7]，强调新增加的证据进一步证实了EDC对于人们内分泌健康的不良影响，希望这些信息能够帮助监管和决策——但真的有人管起来了吗？
图 4 《Lancet Diabetes Endocrinol》发表EDC相关系列文章
时隔五年的2020年7月22日，《Lancet Diabetes Endocrinol》也参与到了EDC的讨论之中，发布两篇系列文章[8，9]分别总结了人类EDC暴露相关健康风险的证据并讨论了相应的监管、决策和预防措施，在同时发布的评论文章[10]中更是呼吁人们要赶紧行动起来——把EDC像致癌物一样管起来！
EDC对于人体的一系列内分泌腺或具有内分泌功能的器官都有影响，随着EDC暴露相关研究数量的增加，人们对EDC及其对人体健康影响的认识不断深入。在《Lancet Diabetes Endocrinol》此次发表的系列文章中，首先总结了目前已被证明对内分泌有影响或可能有影响的物质[8]，随后则讨论了EDC与疾病经济负担的关系，呼吁减少EDC暴露的监管和政策出台[9]。
图 5 可能受到影响的内分泌腺
目前的报告披露了15种可能干扰人类内分泌的物质，如已经有充分的证据表明全氟烷基物质与儿童和成人肥胖、葡萄糖耐量降低、妊娠糖尿病、出生体重减轻、精液质量降低、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位和乳腺癌有关；也有证据表明双酚A与成人糖尿病、精液质量降低和多囊卵巢综合征有关；邻苯二甲酸盐和早产、男孩的肛门生殖器距离缩短、儿童肥胖和葡萄糖耐量降低有关；有机磷农药和精液质量下降有关；职业性接触农药和前列腺癌风险有关；产前接触双酚A、有机磷酸酯农药和多溴阻燃剂与儿童的认知缺陷和注意力缺陷障碍有关。
图 6 EDC可能导致肥胖、糖尿病、心血管疾病
图 7 EDC可能影响卵巢
图 8 EDC可能影响雌激素的生物合成
图 9 EDC可能影响子宫、阴道和垂体前叶
图 10 EDC也有可能影响乳腺
图 11 EDC对乳腺的影响与暴露时机有关
图 12 EDC可能影响下丘脑-垂体-甲状腺轴
图 13 不少EDC与甲状腺素结构类似
图 14 EDC可能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴
出生结果：
胎儿生长和妊娠时间的长短对于孩子未来的健康有重大的影响，尤其是低出生体重和早产。越来越多的EDC被证明可缩短妊娠时长，改变子宫内生长环境，干扰代谢过程。全氟烷基物质与出生体重降低、邻苯二甲酸盐与早产、邻苯二甲酸盐与男孩的肛门生殖器距离缩短之间的关系值得注意。
神经发育：
产前暴露于EDC至少会通过干扰甲状腺素和性激素影响的胎儿神经发育。产前接触多溴二苯醚和有机磷农药与孩子智商降低有关，多溴二苯醚、双酚A、有机磷酸酯农药和拟除虫菊酯可能会引起后代的行为问题，有机磷农药、拟除虫菊酯农药还与自闭症谱系障碍有关。
肥胖和代谢性疾病：
EDC会破坏过氧化物酶体增殖物激活受体、雌激素受体和甲状腺激素受体等代谢信号传导途径，诱发“节俭表型”的表达，增加未来的心血管代谢疾病风险。产前暴露于双酚A与儿童肥胖有关，全氟烷基物质和邻苯二甲酸酯可能也会增加儿童肥胖的风险。成年之后暴露于这些物质可能会增加妊娠糖尿病、葡萄糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的风险。
男性生殖系统：
产前暴露于EDC可能会导致睾丸发育不全，包括尿道下裂、隐睾、睾丸癌、前列腺癌、睾酮水平低和精液质量差。多溴二苯醚与隐睾、邻苯二甲酸酯与睾酮水平低之间的联系值得注意。此外，职业性接触农药与前列腺癌有关，双酚A、全氟烷基物质、邻苯二甲酸酯和有机磷农药与精液质量下降有关。
女性生殖系统：
女性暴露于EDC会导致卵巢发育不全，同时，多囊卵巢综合征、子宫内膜异位、子宫肌瘤和生殖器的癌症可能均与EDC暴露有关。双酚A和全氟烷基物质会增加多囊卵巢综合征的风险；邻苯二甲酸酯会增加子宫内膜异位的风险，也很有可能掺了一脚；乳腺癌则有可能是有机磷酸盐农药和全氟烷基物质导致。
图 15 系列文章的通讯作者Leonardo Trasande教授
虽然证据那么多，但行动却没有跟上。两篇文章[8，9]的通讯作者，来自纽约大学医学院儿科学系的Leonardo Trasande教授在第二篇文章中指出，这些有害化学物质虽然可能致病致残，但目前扰乱内分泌的化学物质并没有被立法作为危险的物质进行管理，欧美对此虽然有一定的关注，但真正要防止扰乱内分泌的化学物质对人体健康造成危害还是需要国际合作，主动识别危害，以进行后续监管。
在同时发表的评论文章[10]中，柳叶刀编辑部首先回顾了上个世纪的一段历史。1991年7月26日-28日，曾经有21名来自各个领域的专家在在美国威斯康星州讨论工业和农业化学品对于内分泌系统的影响，在这一会议上首次提出了内分泌干扰物的概念。蓦然回首三十余载，我们不得不感叹当时那批专家眼光之毒辣。
在日常生活中，普通人也可以从自己生活的方方面面做起，避免EDC的暴露。美国内分泌学会旗下的激素健康网络（The Hormone Health Network of the Endocrine Society）就向人们提出了以下建议：
食物和水：
钓上来的鱼要先弄清楚是否可食用；去除鱼身上的脂肪并在烹饪过程中减少可能的脂肪摄入；彻底清洗水果和蔬菜；不用微波加热塑料食品容器或装热水；不使用标有#3、#6和#7的塑料容器；减少食用罐头和加工食品；尽可能使用玻璃、瓷器或不锈钢容器；尽量在家吃饭并多选择新鲜食材；考虑使用净水器；尽可能购买有机食品；用陶瓷涂层锅代替旧的不粘锅；饮食要多换花样。
运动与活动：
出门运动前确认空气质量，污染水平高的时候就不要出门运动了；避免在人流密集区域运动；远离繁忙的道路。
个人护理：
避免含有邻苯二甲酸盐的产品；选择标记为“不含邻苯二甲酸盐”、“不含双酚A”和“不含对羟基本甲酸酯”的产品；避免香精，选择“无合成香料”、“仅以精油调香”的化妆品；在准备食物和进餐前洗手；避免接触收据和热敏纸。
家庭生活：
家里有井的话注意是否存在油膜或者异味；安全丢弃荧光灯和发生改变的建筑材料；尽可能不要接近燃烧的木材或垃圾；手动或电动修理草坪，不要使用汽油驱动的设备；禁止在室内吸烟，禁止公共场所吸烟；定期清洁地板并清除家里的灰尘；多种树，过滤掉空气中的气体和颗粒物。
育儿：
避免二手的塑料玩具；使用“不含双酚A”的婴儿奶粉瓶和玩具。
交通：
选择时间较短的交通方式和交通路线；鼓励校车减少排放，减少空转，以保护孩子。
EDC通过模仿、阻断或干扰体内正常的激素引发一系列内分泌有关的疾病，比如肥胖、2型糖尿病和甲状腺疾病。近几十年来，这些疾病发病率的迅速增加，无法通过遗传因素完全解释，除了人们生活习惯的改变之外，环境中EDC的作用也不可忽视。诚如评论文章[10]所言，面对这些扰乱内分泌的化学物质，是时候行动起来了！作为儿童环境健康领域的领军人物，Leonardo Trasande教授也提出，需要建立起类似国际癌症研究机构的组织，克服目前的监管惯性，推动全球相关法规的制定——内分泌干扰物危害大，就该像致癌物一样管起来！
参考来源：
[1] Carson R. Silent spring. Boston: Houghton Mifflin Company, 1962.
[2] Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med. 1971;284(15):878-881. doi:10.1056/NEJM197104222841604.
[3] Ding D, Xu L, Fang H, et al. The EDKB: an established knowledge base for endocrine disrupting chemicals. BMC Bioinformatics. 2010;11 Suppl 6(Suppl 6):S5. Published 2010 Oct 7. doi:10.1186/1471-2105-11-S6-S5.
[4] European Commission. Endocrine Disruptors. 2015. Avaliable via https://ec.europa.eu/environment/chemicals/endocrine/documents/index_en.htm#SubThemes5 on 2020-08-0.
[5] Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, et al. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2009;30(4):293-342. doi:10.1210/er.2009-0002.
[6] Gore AC, Chappell VA, Fenton SE, et al. EDC-2: The Endocrine Society's Second Scientific Statement on Endocrine-Disrupting Chemicals. Endocr Rev. 2015;36(6):E1-E150. doi:10.1210/er.2015-1010.
[7] Gore AC, Chappell VA, Fenton SE, et al. Executive Summary to EDC-2: The Endocrine Society's Second Scientific Statement on Endocrine-Disrupting Chemicals. Endocr Rev. 2015;36(6):593-602. doi:10.1210/er.2015-1093.
[8] Kahn LG, Philippat C, Nakayama SF, Slama R, Trasande L. Endocrine-disrupting chemicals: implications for human health. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(8):703-718. doi:10.1016/S2213-8587(20)30129-7.
[9] Kassotis CD, Vandenberg LN, Demeneix BA, Porta M, Slama R, Trasande L. Endocrine-disrupting chemicals: economic, regulatory, and policy implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(8):719-730. doi:10.1016/S2213-8587(20)30128-5.
[10] The Lancet Diabetes Endocrinology. EDCs: time to take action. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(8):649. doi:10.1016/S2213-8587(20)30242-4.
[11] The Hormone Health Network of the Endocrine Society. Endocrine-Disrupting Chemicals EDCs. Avaliable via https://www.hormone.org/your-health-and-hormones/endocrine-disrupting-chemicals-edcs on 2020-08-02.
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨鲸鱼
本文审核 | 徐乃佳
责任编辑丨小马马
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