缺血性脑卒中的病理生理学 https://mp.weixin.qq.com/s/pKKY7lGjp7DAfB19H4r4RA

原创 jerry 神经内科及重症医学文献学习 2023-10-31 11:24 发表于河北

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引言

缺血性脑卒中这一术语是指部分或全部脑血流减少导致脑组织损害的多种疾病。尽管在某些病例中这可能是一个慢性问题，但是大多数脑卒中都是急性起病。过去40年间的研究已明显扩展了我们对缺血诱导细胞损伤的相关分子和细胞机制的认知与了解。本专题旨在概述潜在因素，如脑卒中相关脑损伤所涉及的血流动力学变化及分子和细胞通路。更好地理解这些机制可能有助于研发针对这一灾难性疾病的新疗法。

脑卒中亚型

在此将简要总结缺血性脑卒中亚型的病因及临床分类。TOAST试验的研究者制定了基于基础病因的分类系统，在临床研究中常用该系统对急性缺血性脑卒中亚型进行分类(表 1)。在这套分类系统中，脑卒中分为以下类型：

表1急性缺血性脑卒中的TOAST分型

大动脉粥样硬化性卒中

心源性栓塞

小动脉闭塞型

其他少见确定病因的脑卒中

病因不明的脑卒中

确定了两个或两个以上的原因

卒中原因评估阴性

评估不完整

缺血性脑卒中是由血流量减少或完全阻塞所致。血流量减少可由全身灌注减少、血管严重狭窄或者闭塞导致。全身灌注减少可由低血压、心力衰竭或失血所致。明确脑卒中的类型会影响使用的治疗方案。缺血的主要原因为血栓形成、栓塞和小血管疾病所致腔隙性梗死。缺血性脑卒中约占所有脑卒中的80%。

血栓形成是指血管内局部闭塞所致的血管阻塞。血管阻塞可能急性发生，也可能逐渐发生。在许多病例中，基础病因(如动脉粥样硬化)可能导致病变血管狭窄。这可能导致血流逐渐受限，或者在部分病例中，血小板可能黏附动脉粥样硬化斑块，形成血凝块，导致血管急性闭塞。动脉粥样硬化通常累及较大的颅内和颅外血管。在一些病例中，由于高凝状态，动脉粥样硬化未累及的血管可能出现急性闭塞。栓塞的含义是，在血管系统内某处形成的血凝块或其他物质，从形成部位转移并嵌于远端血管，从而导致血管阻塞及缺血。心脏是此类物质的一个常见来源，但栓塞物质也可能来自其他动脉(动脉到动脉的栓塞)。在心脏，血凝块可能在瓣膜或腔室内形成。肿瘤、静脉血凝块、脓毒性栓子、空气及脂肪也可能引起栓塞并导致脑卒中。栓塞性脑卒中往往发生在皮质层，并且更可能发生出血性转化，这可能归因于栓子所致血管损伤。源自静脉的栓子，如深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)，如果栓子能通过未闭的卵圆孔(patent foramen ovale, PFO)或动静脉(arteriovenous, AV)分流(如肺动静脉瘘)迁移到动脉系统，也可引起脑卒中。腔隙性梗死是由小血管病所致。较小的穿通支血管更常受慢性高血压影响，使其中膜增生，并且也更易发生纤维素样物质沉积，导致管腔狭窄和闭塞。腔隙性脑卒中可发生在脑内任何部位，但是通常见于皮质下区域。粥瘤也可侵占更小血管的管口，导致血管闭塞及脑卒中。大脑脉管系统的非动脉粥样硬化异常，无论是遗传性还是获得性，均可在任何年龄段人群中(尤其是年轻成人及儿童中)引起缺血性脑卒中。这些可分为非炎症性及炎症性病因。下面重点列出了与缺血性脑卒中相关的主要非动脉粥样硬化性血管病变，虽然不够详尽：动脉夹层(图 1)、纤维肌性发育不良、血管炎、脑底异常血管网症、镰状细胞病性动脉病、儿童期局灶性脑动脉病。

图1血管夹层、血栓形成和全血管闭塞的进展

体循环低血压导致的全身灌注减少可能引起大脑广泛缺血。这在大脑边缘带(或分水岭)区域最为关键，这些区域处于两个相邻动脉供应带的边缘。若已经存在血管病变，则低血压导致的缺血可能是不对称的。常累及的大脑区域包括海马椎体细胞、小脑浦肯野细胞及皮质板层细胞，将在下文讨论。

尽管进行了广泛检查以确定脑卒中的病因，但在出院时约有25%的缺血性脑卒中患者没有找到明确病因(隐源性脑卒中)。在少数情况下，缺血性梗死的病理生理学甚至可能不是血管性的，例如线粒体疾病，如线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和脑卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)，其病理生理是能量生产系统(线粒体)障碍，而不是血供问题。大脑自身调节

在正常情况下，脑血流速度主要取决于与血管直径直接相关的脑血管内阻力值。血管扩张可导致脑内血容量及血流量增加，而血管收缩具有相反的效应。脑血流量也由脑灌注压的变化决定。

大脑自身调节现象是指即使颅内灌注压有一定变化但脑血流量保持在一个相对恒定的水平。自身调节的发生机制尚未充分明确，可能涉及多个通路。有证据表明脑血管的平滑肌可直接对灌注压变化产生反应，当压力增加时血管收缩，而当压力降低时血管扩张。脑血流量减少也可能通过释放血管活性物质而导致血管扩张，但相关分子物质尚未确定。内皮细胞释放一氧化氮似乎也在自身调节中起到了一定作用。在平均动脉压处于60-150mmHg范围内时，脑血流量通常可通过自身调节得以维持。然而，不同个体间上限值和下限值存在差异。若超出该范围，大脑不能对灌注压的变化进行代偿，脑血流量会随着压力的变化被动地增加或降低，导致在低压时有缺血风险，在高压时有水肿风险(图 2)。

图2 急性缺血性脑卒中时正常的大脑自动调节及其紊乱

脑卒中期间的大脑自身调节

在某些疾病状况下，包括缺血性脑卒中，大脑自身调节功能会受损。当脑灌注压降低时，脑血管扩张以增加脑血流量。灌注压降低超过脑的代偿能力时，可导致脑血流量减少。最初，通过升高氧摄取分数来维持供应脑部的血氧水平。随着脑血流量持续下降，其他机制也发挥作用(图 3)。

图3 脑血流量减少对重要脑功能的影响

在血流速度低于每分钟50mL/100g脑组织时，可发生蛋白合成抑制。当血流速度为每分钟35mL/100g脑组织时，蛋白合成完全停止，葡萄糖利用暂时性增加。当血流速度为每分钟25mL/100g脑组织时，葡萄糖利用急剧降低，并开始无氧糖酵解，乳酸蓄积导致组织酸中毒。当血流速度为每分钟16-18mL/100g脑组织时，可出现神经元电衰竭，而当血流速度为每分钟10-12mL/100g脑组织时，可出现膜内外离子稳态障碍。通常将其作为发生梗死的阈值。在高血压患者中，机体做出相应调整，在更高的动脉压下也可进行自身调节。当血压下降至正常水平时，实际上可加剧脑卒中期间发生的脑血流自身调节紊乱，导致脑血流量进一步降低。脑卒中期间血流减少的后果即使是短暂的缺血，人脑都极为敏感并容易受影响。虽然脑仅占总体重的2%，但是在身体代谢中占很大一部分，并接受约20%的心输出量。脑部自身的能量储存极少或没有，因此依赖血液输送。即使短暂缺血也可导致受累脑组织死亡。脑卒中期间，部分或整个脑血流减少可导致葡萄糖和氧缺乏。大多数脑卒中由局灶缺血所致，仅累及部分脑组织，通常涉及单支血管及其下游分支。血管周围直接供血区域的脑组织最常受累。在该区域内，如果缺血持续时间足够长，组织核心区的细胞将发生不可逆损伤及坏死。在距离受累血管更远的区域，部分细胞可获得侧支血管中弥散出的少量氧及葡萄糖。这些细胞不会立即死亡，若及时恢复血流则可复原。注定要死亡或已有组织死亡的核心区被称为梗死。有挽救可能的脑组织区域被称为缺血半暗带。缺血细胞损伤及死亡的机制

脑缺血将启动一系列级联反应事件，包括ATP耗竭，钠、钾和钙离子浓度变化，乳酸增加，酸中毒，氧自由基蓄积，细胞内水蓄积和蛋白水解过程激活，最终导致细胞死亡。由于缺血时出现电衰竭，兴奋性氨基酸(谷氨酸)在神经元突触中的释放增加。这可导致谷氨酸受体激活及离子通道开放，使得钾离子外流而钠离子和钙离子内流，产生一系列生理学效应。参与缺血性损伤的主要谷氨酸受体亚型为N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体。此外，现认为α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid, AMPA)受体和代谢型谷氨酸受体也发挥了一定作用。这些受体的激活导致膜去极化，钙离子内流增加。

许多细胞信号通路对钙离子水平变化有反应，并且谷氨酸受体刺激所致的钙离子内流可导致细胞信号通路激活。这些通路既存在有利效应又存在有害效应。水分子内流入细胞以平衡钠离子内流，从而导致水肿。正常情况下星形胶质细胞通过谷氨酸转运蛋白摄取谷氨酸，钠离子内流也可逆转这一过程从而导致谷氨酸释放增加。由于谷氨酸释放增加而摄取降低，谷氨酸累积过量并导致持续刺激。这种情况通常被称为兴奋性中毒。NMDA受体激活的另一种效应是产生一氧化氮。缺氧后一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)的活性及脑内存在的总一氧化氮水平升高。一氧化氮是体内的一种重要信号分子，在正常的生理水平对人体是有利的。例如内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)会导致产生低水平的一氧化氮，引起血管舒张及血流增加。然而神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)可产生更高水平的一氧化氮，可能会导致脑损伤。一氧化氮是一种自由基，可与细胞成分直接发生反应从而对其产生破坏。一氧化氮还可与另一种自由基(超氧化物)反应，产生高反应活性的过氧化亚硝基阴离子，从而引起DNA单链断裂[16]。这导致DNA修复酶的激活，消耗其他过程所需的重要能量。DNA损伤也可激活细胞凋亡过程，导致细胞死亡。在缺血期间，活性氧(氧化代谢的一种正常副产物)的产生也增加。与一氧化氮相似，活性氧物质可与细胞成分反应并致其损伤。细胞质膜受损后可能无法控制离子流，从而引起线粒体衰竭。活性氧、钙离子内流和其他因素也可增加线粒体膜的通透性。这可导致代谢衰竭并释放细胞凋亡及DNA损伤的诱发因子。代谢衰竭导致细胞ATP损耗。而在细胞凋亡末期，ATP对于核固缩和DNA降解是必需的。因此在缺乏ATP时，细胞死亡是由坏死而非细胞凋亡所致。细胞损伤和坏死释放的副产物可激活炎症通路的成分。炎症在缺血期间的作用是混合性的，兼具正面和负面的效应。一方面，炎症可导致缺血区域血流量增加，可带来细胞必需的葡萄糖和氧。另一方面，血流量增加也可将更多的钙离子运送至缺血区域，从而导致组织损伤加重。炎症也会导致活化的白细胞迁移至损伤组织[21,22]。尽管这些白细胞可能将损伤和坏死的组织清除，但也可释放细胞因子以吸引更多的炎症细胞。在严重的炎症状态下，这些细胞因子可累积到毒性水平。细胞坏死和细胞凋亡脑缺血或脑卒中后细胞死亡可能是由于坏死或细胞凋亡。坏死的过程还不太清楚。在早期，细胞染色质变得均匀致密，内质网扩张，核糖体分散。在晚期，细胞和线粒体肿胀，然后出现细胞核、细胞器和质膜破裂，从而导致胞内物质释放到周围环境中。胞内物质释放可刺激脑内炎症过程。细胞凋亡是高度可调节的，对该过程的研究比坏死更详细。在坏死过程中，染色质在细胞凋亡早期开始凝聚。然而，胞质成分也凝聚，而不是出现细胞肿胀，并且线粒体和其他细胞器保持完整。在晚期，细胞核被分解成离散的碎片，并且细胞的所有内容物被分解为膜结合小体，随后被巨噬细胞所吞噬。已知有3种可以启动细胞凋亡的途径：线粒体膜通透性增加、死亡受体(Fas)通路、内质网应激。目前最熟知的通路包括线粒体膜通透性增加及细胞色素C释放至细胞质。膜结合型Fas(即所谓的“死亡受体”)的激活及应激时内质网错误折叠蛋白的积累，也可导致凋亡。这些启动因素均可激活半胱天冬酶，从而裂解细胞蛋白并最终导致细胞死亡。还有人提出半胱天冬酶非依赖性细胞凋亡机制。脑缺血后细胞死亡的方式，如动物模型中所见，取决于脑组织损伤的性质。全脑缺血(如心搏骤停后和心肺复苏或一过性严重体循环低血压后)情况下整个脑部都处于缺血状态。这种情况不会立即形成梗死，而是延迟12小时至几日才发生。细胞死亡仅限于对缺血损伤特别敏感的脑区，例如海马的CA1和CA4区、纹状体以及皮质的第2层及第5层。这些区域的细胞死亡主要是由于凋亡。人类脑卒中发生时，局灶性脑缺血比整个脑缺血更为常见。在局灶性脑缺血的动物模型中，早在损伤后2-3小时通过显微镜就可观察到细胞形态学变化，在损伤后6-24小时迅速发生梗死。细胞死亡在核心区为坏死，周边区为凋亡。除了损伤类型，缺血持续时间也会影响细胞死亡的类型。缺血损伤时间越长则脑组织损伤越严重，因此细胞坏死比例增加而凋亡比例降低。针对人类患者出现脑卒中后脑细胞凋亡的研究很少。然而，越来越多的证据提示，细胞凋亡也参与其中，如以下观察结果所示：一项神经病理学研究将27例脑梗死患者的标本与实验造成短暂性前脑缺血的大鼠脑标本进行了比较，结果显示，人类和动物脑组织中细胞死亡的方式相似，均有典型的细胞凋亡形态学及组化表现。在人类脑卒中标本中，细胞凋亡在亚急性期很明显，但急性期或慢性期未见细胞凋亡。

另一项神经病理学研究比较了13例致死性缺血性脑卒中患者与3例死于非神经系统病因的患者，结果发现，患者及对照者的整个脑部细胞中均可见提示细胞凋亡的组织化学及形态学变化。形态学变化在脑卒中患者梗死周围区域及梗死核心区域进展程度更高。凋亡细胞主要位于梗死周围区域，在所有脑细胞中占比可达26%。缺血损伤及神经元坏死增加与凋亡细胞百分比减少相关。

确定细胞是坏死还是凋亡的决定性因素，似乎是凋亡复合体形成所需的ATP形式的能量水平。缺乏能量时，凋亡过程无法继续下去。因而当能量水平有限时，细胞死亡机制是坏死而不是凋亡。ATP在细胞死亡机制中的作用主要通过细胞培养模型来研究。培养的神经元依靠培养基中存在的血清来维持生存。如果移除血清，细胞就发生坏死。然而，在添加葡萄糖的无血清培养基中，细胞则死于细胞凋亡。发生脑卒中时，由于缺乏正常细胞代谢所需的葡萄糖和氧，脑内ATP水平降低。脑卒中的全脑及局灶性脑缺血模型中，糖代谢均降低约50%。因此，ATP水平在全脑缺血模型中可能降至正常水平的10%，或在局灶性缺血模型的梗死核心区可能降至正常水平的25%。然而，缺血半暗带的ATP水平仅降至正常水平的50%-70%。脑内ATP水平也可能因线粒体损伤或衰竭、DNA修复酶[如多腺苷二磷酸多聚酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)]活性和与谷氨酸兴奋性中毒有关的神经元去极化而降低。因此，当发生脑卒中时，核心梗死区内的低ATP水平不足以支持凋亡过程，细胞通过坏死途径死亡。在缺血半暗带，ATP水平足以支持细胞通过凋亡过程死亡。然而，随着缺血持续时间延长，ATP最终被耗尽，坏死细胞比例增加而凋亡细胞数量减少。脑部结构完整性丧失 脑缺血和梗死可导致受累脑组织和血管的结构完整性丧失。组织损伤和神经血管破坏的过程部分是由多种蛋白酶释放所介导，尤其是降解基膜胶原和层粘连蛋白的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteases, MMP)。血管完整性缺失可导致血-脑屏障破坏并出现脑水肿。人们推测血管完整性的严重破坏可使血液成分外渗到脑实质，从而导致缺血性梗死发生出血性转换。脑水肿并发于脑卒中的脑水肿可通过几种机制导致继发损伤，包括颅内压增加和占位效应，颅内压增加可能降低脑血流量，占位效应会使脑组织从一个腔室移位到另外一个腔室(即脑疝)，这种情况可能危及生命。缺血性脑卒中可导致两种类型的脑水肿发生。细胞毒性水肿由ATP依赖性钠离子及钙离子跨细胞膜转运衰竭所致。这会引起脑组织水潴留和脑部细胞成分(包括神经元、胶质细胞和内皮细胞)肿胀。

血管源性水肿由组成血-脑屏障的脑血管内皮细胞破坏或通透性增加所致。这使得蛋白和其他大分子物质可进入细胞外间隙，从而导致细胞外液容量增加。

大约10%的缺血性脑卒中被归类为恶性或危重型脑卒中，因为其存在很严重的占位性脑水肿且，足以引起颅内压升高和脑疝。脑卒中的遗传学

许多已知的脑卒中危险因素具有可变性，可受多种基因影响，从而难以探究其背后的遗传因素。不同危险因素间还存相互作用可调节其效应，这也影响了针对脑卒中遗传学的研究。然而，人们广泛认可存在某种遗传因素可导致脑卒中风险增加或降低。除了下文所讨论的单基因疾病外，效应量较小的许多等位基因很可能也会促成缺血性脑卒中的发生风险。很多相关证据来自于双胞胎的研究及有脑卒中病史的家族。

关于双胞胎的较早期研究存在样本量小及脑卒中类型分类不明的问题。然而，这些研究提示，单卵(同卵)双胎与双卵(异卵)双胎相比，单卵双胎中一人发生脑卒中相关死亡与另一人的脑卒中相关死亡风险更高有关。这提示，单卵双胎共有的遗传因素在其脑卒中发生中起着一定的作用。例如，一项较大型双胞胎研究对990对同性别双胞胎进行了评估，双胞胎均发生脑卒中死亡的风险在单卵双胎中为异卵双胎中的2倍(10% vs 5%)，差异具有统计学意义。脑卒中家族史与后代脑卒中风险增加相关。已有研究在双亲有脑卒中史的后代及同胞有既往脑卒中的个体中观察到这种情况。关于遗传变异与缺血性脑卒中风险之间的关联的其他信息来源于全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)：2012年一项有关GWAS的meta分析对12,000余例缺血性脑卒中患者及60,000例对照者(所有均为欧洲血统)的数据进行了分析，发现了3个位点对缺血性脑卒中有全基因组分析角度的意义，即PITX2、ZFHX3和HDAC9[41]。重要的是，每个基因位点与特定的脑卒中亚型相关：·PITX2和ZFHX3，之前被确定为心房颤动的危险因素，与心源性脑卒中相关；HDAC9[44]与大血管缺血性脑卒中相关。2013年一项有关凝血相关遗传因素的欧洲GWAS的结果提示，ABO基因变异型与大血管及心源性脑卒中亚型相关，并且一项系统评价和meta分析探讨了APOE基因型与脑血管疾病MRI标记物的相关性，结果发现，携带APOEε2与缺血性脑卒中风险增加相关。与先前的结果一致，2016年一项meta分析纳入12项GWAS、共10,000余例脑卒中患者和19,000例对照者，发现了4个在全基因组分析角度有意义的位点PITX2和ZFHX3与心源性脑卒中相关、HDAC9与大血管疾病相关、ABO与所有缺血性脑卒中相关。种族差异也可能影响脑卒中风险。尽管生活方式不同可能是脑卒中风险增加或降低的部分原因，但遗传因素也发挥着一定作用。例如非洲裔人群的脑卒中发生率显著高于白人，即使在校正了非遗传危险因素的差异后也是如此。这与有镰状细胞性状的非洲人群的发病率增加可能有关，也可能无关，镰状细胞性状是一个已知的脑卒中原因，其机制为异常红细胞堵塞小血管。即使在单基因疾病(如镰状细胞病)中，也可能存在多种基因相互作用从而改变风险。一项纳入1398例镰状细胞贫血患者的研究发现，有12种基因可与突变的血红蛋白相互作用，改变脑卒中的风险。单基因疾病

许多单基因综合征与缺血性脑卒中风险增加相关，包括：马方综合征和埃勒斯-当洛斯综合征，易导致颈动脉夹层；家族性脑底异常血管网症；Fabry病；弹力纤维性假黄瘤；同型半胱氨酸尿症；Menkes病；伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarctions and leukoencephalopathy, CADASIL)；伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarctions and leukoencephalopathy, CARASIL)；伴有视网膜病-肾病-脑卒中的遗传性内皮细胞病(hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke, HERNS)；镰状细胞病；MELAS。需要注意的是，所有这些疾病总共仅占缺血性脑卒中的一小部分。总结

1、在正常情况下，脑血流速度主要取决于脑血管内阻力大小。血管扩张可导致脑内血容量及血流量增加，而血管收缩具有相反的效应。脑血流量也由脑灌注压的变化决定。

2、脑组织对即使短时间的缺血都非常敏感。脑缺血所致的组织损害涉及多种机制。3、脑缺血启动一系列级联事件，包括ATP耗竭，钠、钾和钙离子浓度变化，乳酸增加，酸中毒，氧自由基蓄积，细胞内水潴留及蛋白水解过程激活，最终导致细胞死亡。4、脑缺血或脑卒中后的细胞死亡机制是细胞坏死或凋亡。核心梗死区域内ATP水平较低，不足以支持细胞凋亡过程，细胞死于坏死途径。在缺血半暗带，ATP水平足够高，可以满足细胞通过凋亡过程死亡。然而随着缺血持续时间延长，ATP最终被耗尽，发生坏死的细胞比例增加。

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