糖尿病非酮症高渗性昏迷
一、 概述
糖尿病高渗性非酮症昏迷(hyperosmolar nonketoticdiabetic coma，HNDC)，以严重高血糖、脱水和血浆渗透压升高为特征，无酮症及酸中毒。患者临床上表现为意识障碍或昏迷，如未出现昏迷者称为高渗状态。HNDC好发生于老年糖尿病患者，多数年龄大于60岁；无性别差异；约50％的患者发病前可无糖尿病病史，或仅为轻型2型糖尿病患者。值得注意的是也见于年轻的1型糖尿病患者，可与DKA并存或次第发生。HNDC的发生率低于糖尿病酮症酸中毒(DKA)，两者发生率之比约为l：6～10，但死亡率较后者高。近年来，由于诊疗水平的提高，本症的死亡率已显著下降，但仍有15％～20％。
正常血浆渗透压维持在280 mmol/L～320mmol/L，主要靠血Na+提供，当血糖明显增高时也会引起血浆渗透压升高。HNDC患者原已有不同程度的糖代谢障碍，当在某种诱因作用下，原有糖代谢障碍加重，胰岛素分泌减少、敏感性下降，导致血糖显著升高。高尿糖引起渗透性利尿，又致使水份大量丢失。高血糖和脱水使高血浆渗透压逐渐加重，最终导致高渗状态，严重者出现昏迷，即称为HNDC状态。临床上几乎所有的HNDC患者都有明显的发病诱因，其主要诱因包括：
1. 感染与应激 呼吸道、消化道和泌尿系统感染是最常见诱因。脑血管意外、急性心肌梗塞、急性胰腺炎、严重外伤、手术、中暑等应激状态也是重要的诱发因素。
2. 过多摄入或输入葡萄糖 大量进食含糖饮料及食物，或静脉输入大量葡萄糖液，或使用含糖溶液进行血液透析及腹膜透析者。
3. 失水过多 如严重的呕吐、腹泻患者，大面积烧伤者，神经内、外科给予脱水治疗者，透析治疗不当者等。
4. 摄水不足 老年糖尿病患者口渴中枢反应性下降，精神或意识障碍以及其他不能主动摄水的患者等。
5. 药物 使用普萘洛尔、苯妥英钠、氯丙嗪、西咪替丁、大剂量糖皮质激素、硫唑嘌呤及其他免疫抑制剂等，可造成血糖升高。噻嗪类及袢利尿药加重脱水，也可诱发HNDC。
6. 其他 某些内分泌疾病，如甲状腺功能亢进症、肢端肥大症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤等患者可合并糖代谢障碍，更易诱发HNDC。
二、 诊断思路
（一）临床特点
1. 病史 50岁～70岁老人好发，男女患病率相近。半数患者已有糖尿病。
2. 糖尿病类型 2型糖尿病多见； 1型糖尿病少发，可与DKA并存；偶可见于皮质醇增多症、肢端肥大症等继发性糖尿病患者。
3. 起病 发病前数日至数周，患者常有烦渴多饮、多尿、乏力等糖尿病症状逐渐加重的表现，可出现头晕、食欲缺乏及呕吐等症状。
4. 症状 患者有脱水表现，如皮肤干燥、弹性减退、眼球凹陷、舌干并可有纵行裂纹。重者出现周围循环衰竭表现，如脉搏快而弱、直立性低血压，甚至处于休克状态。部分患者虽有严重脱水，但血浆高渗促使细胞内液外出，因而掩盖了失水的严重程度，血压仍维持正常范围。患者可出现精神症状，如淡漠、嗜睡等，超过350mmol时，约半数HNDC可有神志模糊或昏迷。患者意识障碍是否存在决定于血浆渗透压升高的速度和程度。
5. 体征 如一过性偏瘫、肌肉松弛或不自主抽动、偏盲、视觉障碍、眼球震颤、失语、幻视和中枢性发热等，提示患者可能与脱水、血液浓缩或血管栓塞而引起的大脑皮质或皮质下损害有关。上述表现多为可逆性，少数患者可遗留某些神经、精神症状。
6. 其他 部分患者合并感染性疾病，如肺炎、泌尿系统感染、胰腺炎等诱发疾病表现；有些患者可存在脑水肿、血栓形成等并发症表现。
（二）常规检查
1. 血糖 患者高血糖显著升高，多超过33mmol/L(600mg/d1)。
2. 尿糖 大多数患者尿糖强阳性，如肾糖阈升高，尿糖可呈弱阳性。
3. 电解质 血钠正常、升高或降低，血钾正常、降低或升高。血钠、血钾的改变取决于丢失总量量、细胞内外的分布情况及其失水的严重程度。
4. 尿素氮和肌酐 正常或明显升高，其程度反映脱水状况和肾功能不全程度。患者尿素氮可达21mmol/L～36mmol/L，肌酐可达163mmol/L～600mmol/L，BUN/Cr比值可达30：1以上（正常人多在10：1～20：1)。血浆渗透压：血浆渗透压显著升高是本症的重要特征和诊断依据。血浆渗透压可直接测定，临床上也可使用公式计算：血浆渗透压(mmol/L)＝2([Na+]+[K+])+血糖+BUN（单位均为mmol/L）。BUN能自由通过细胞膜，不能构成细胞外液的有效渗透压，故多数主张在计算时略去BUN。正常人血浆渗透压为280mmol/L～320mmol/L，有效渗透压高于320mmol/L即为高渗。
5. 酸碱失衡 约半数患者有轻度或中度代谢性、高阴离子间隙性酸中毒。阴离子间隙增高l倍左右，血[HCO3-]多高于15mmol/L，pH多高于7.3。增高的阴离子主要是乳酸和酮酸等有机酸根，也包含少量硫酸及磷酸根。
6. 血酮和尿酮 血酮正常或轻度升高，多不超过50mg/d1，尿酮阴性或弱阳性。
7. 其他 患者白细胞计数常增高，血细胞压积增高，反映脱水和血液浓缩。某些患者尿常规异常，提示尿路感染。胸部X线片检查可以反应肺部感染情况。
（三）诊断思路和鉴别诊断
1. 诊断标准
（1） 临床特点：合并感染、应激、静脉输糖、使用利尿剂或使用激素等药物可致血糖增高的药物出现多尿、严重脱水和进行性意识障碍，无明显深大呼吸表现。
（2） 实验室检查：血糖≥33mmol/L(600mg/d1)、血浆有效渗透压≥320mmol/L、血清HCO3-≥15mmol/L、动脉血气pH≥7.30、尿糖强阳性，尿酮体阴性或弱阳性。
2. 鉴别诊断 HNDC可能同时合并DKA或乳酸酸中毒，HNDC患者均有明显的高渗状态，如患者血浆有效渗透压低于320mmol/L，则应考虑到其他原因引起的昏迷。有些患者血糖很高，由于血钠低，有效渗透压未达到320mmol/L，虽不能诊断为HNDC，但仍应按HNDC治疗。
（1） 脑血管意外 患者血糖多不高或由于应激而轻度增高，但不超过33.3mmol/L，HbA1C正常。
（2） HNDC和糖尿病控制不良并伴有无尿的肾衰竭者 二者均可有严重的高血糖和升高的血BUN及Cr水平，但治疗上截然不同。前者需要大量补液及适量的胰岛素；而后者单用胰岛素以降低血糖，不宜大量输液。
（3） 应鉴别酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或低血糖昏迷（详见相关章节）。
三、 治疗措施
治疗的基本原则同DKA，施行个体化有效的治疗方案。关键是积极补液和小剂量胰岛素以纠正严重脱水、恢复血容量、纠正高渗状态、纠正电解质紊乱。详见图2-1-6-1。
（一） 一般治疗
1. 卧床休息，如动脉PO2<10.7kPa(80mmhg)给予吸氧。
2. 加强护理，详细记录出人量。
3. 确诊后立即开放静脉补液。
4. 患者若存在意识障碍应放置胃管，可注入温开水，还可补钾。
5. 鼓励患者主动排尿，如4小时不排尿或意识障碍者应放置导尿管。
6. 病情监测：每小时测量血压、脉率及呼吸频率，每2小时测血糖。老年和有心功能不全者可行中心静脉压监测。每4～6小时测血电解质并计算渗透压，如肾功能异常，每天复测1～2次。
（二） 补液
适当的补液是HNDC的治疗关键，对预后具有决定性影响。HNDC患者单纯补液即可使其血糖下降1mmol/L.h。在未充分补液的情况下如果大量使用胰岛素，可因血糖及血浆渗透压迅速下降而致血容量减少，甚至发生休克。
1. 补液总量 HNDC患者失水程度多严重，可达体重的1/8以上。由于血液高渗作用，其症状常不能充分反映失水的严重程度。补液总量可按患者体重的10％～12％估算，多在6L～10L，略高于失液总量的估计值。或按血浆渗透压估算公式：失水量（L）=体重（kg）×0.6。
2. 补液种类 输液种类包括生理盐水、半渗盐水或5%葡萄糖水或葡萄糖盐水等。若患者血压正常或偏低，血Na+<150mmol/L者首先用等渗液，若血容量恢复、血压上升而血浆渗透压仍不下降时则改用低渗液。血压下降而血Na+ >150mmol/L者，开始即可用低渗液。若患者有休克或收缩压持续低于80mmHg者，除补等渗液外还应间断输血浆或全血等胶体液。
（1） 9%生理盐水为等渗液，能迅速补充血容量、改善肾功能并降低血糖。但需注意在治疗中大量使用血钠和血氯升高。患者血压低，血钠≤150mmol/L时，不论血浆渗透压高低，都要使用生理盐水。如患者血压低，即使血钠稍高于150mmol/L仍可用生理盐水，同时积极给予胃肠道补水。
（2） 半渗溶液包括0.45%盐水和2.5%葡萄糖液，可迅速有效地降低血浆渗透压。血钠>150mmol/L，应使用半渗溶液。但大量的低渗溶液可造成血浆渗透压过度降低，血容量难以有效维持，还有导致溶血、脑水肿和延迟休克纠正的危险，故应慎用半渗溶液。仅在无明显低血压患者适量使用半渗液，当血浆渗透压降至330mmos/L以后，应改用生理盐水。当血糖下降至13.9 mmol/L左右时，则应根据血钠水平改用5%葡萄糖液或5％葡萄糖盐水。如果同时血浆渗透压过低，亦可用5%葡萄糖盐水。
（3） 有严重低血压（SBP低于80mmHg）或休克患者，可使用血浆或含10%右旋糖酐的生理盐水。如同时有血钠>150mmol/L，可联合使用血浆与5%葡萄糖。有引起心衰、肺水肿和肾功能衰竭者补液应慎用右旋糖酐。
3. 补液速度 原则是先快后慢，前2小时输入2L，以后每2h输液0.5L，前8h补总液量的1/2（约3000－4000ml ），余量在24h内补足（约4000－8000ml）。为防止液体过量引起的充血性心力衰竭、肺水肿和脑水肿等并发症，在输液过程中，应注意观察患者的尿量、颈静脉充盈度、肺部听诊，必要时测量中心静脉压和血细胞比容，以指导补液。老年及心功能不全患者尽可能通过口服或胃管进行胃肠道补液，给予温开水1L/h～2L/h，以减轻大量静脉输液引起的不良反应。
（三） 胰岛素治疗
HNDC患者对胰岛素敏感性较好，胰岛素治疗剂量宜小，并密切观测血糖变化及时调整使用剂量。胰岛素首选静脉滴注，因为使用方便、血糖下降迅速而平稳、可调控性好。如血糖超过33.3mmol/L可给静脉注射冲击量常规胰岛素10U～16U，以后按0.1U/kg.h持续静滴。当血糖降至13.9mmol/L（250mg/dl）时，胰岛素剂量可减少至0.05U/kg.h。血糖下降速度以3.3mmol/L.h～6.1mmol/L.h（60 mg/dl～110mg/dl）为宜。在已补足液量的前提下，如治疗前2h内，血糖下降不足2mmol/L.h（36mg/dl）或不降反升，应将胰岛素剂量增加0.5倍～1倍。前12h应每1h～2h测血糖 1次。血糖下降过快不利于低血容量的纠正，且容易发生低血糖。病情稳定后，可改为每日多次皮下注射胰岛素，并逐渐恢复到HNDC发病前的治疗。
（四） 纠正电解质失衡
在补充生理盐水时，血钠失衡多可获得纠正。补钾时临床常用氯化钾溶液，尽量同时口服枸橼酸钾溶液，安全且方便。治疗初期高血钾及少尿者暂不补钾；血钾正常或降低者，且尿量超过40ml/h时，则应在治疗开始时即补钾。血钾3.5mmol/L～5.5mmol/L者每输注1L液体需加1.0克～1.5克氯化钾；血钾<3.5mmol/L者补钾量应增至3克氯化钾；血钾>5.5mmol/L，暂停补钾。HNDC纠正后应继续口服补钾3g/d～6g/d至少1周。补钾过程中，应监测血钾以指导补钾量及速度。
（五） 纠正酸中毒
HNDC时合并酸中毒可能与血中酮酸或乳酸水平升高有关。血气分析pH > 7.1者，经足量补液及胰岛素治疗后酸中毒即可纠正，不需用碱性药物。pH < 7.1（相当于CO2CP4.5～6.7mmol/L），首次给予5%NaHCO3100ml～200ml，用注射用水稀释成等渗（1.25%），以后根据pH值及HCO3-决定用量，将pH值升至7.2即可。乳酸钠可加重乳酸性酸中毒故不宜使用。
（六） 其他
1. 积极寻找并去除诱因 如疑有感染、进行中心静脉压测定或放置导尿管时，应根据对不同病原菌，采用适当的抗生素。红霉素等碱性药物不可与胰岛素通过同一通路输入。
2. 并发症防治
（1） 脑水肿：HNDC患者治疗过程中血浆渗透压急剧下降时，游离水大量进入仍处于高渗状态的脑细胞，引起脑水肿。尤其在大量使用低渗溶液时更需重视，应密切观察、早期发现、及时处理。
（2） 休克及弥漫性血管内凝血(DIC)：休克及DIC是HNDC患者的严重的并发症，如患者存在低血压，应积极补液扩容，适当使用胶体性液，控制感染等。如有DIC征象应及时使用肝素、输注新鲜血浆等治疗。
（3） 其他并发症：心衰、心律失常、肾功能衰竭、消化道症状等给予相应治疗。
四、 预后评价
确诊HNDC均为危重患者，死亡率较高，约10%～25%左右。死亡率的高低，在很大程度上取决于能否早期诊断与合并症的治疗，也与患者年龄及基础疾病状态等因素有关。如出现以下表现者提示预后不良：
1. 昏迷持续48h尚未恢复者。
2. 高血浆渗透压于48h内未能纠正者。
3. 昏迷伴癫痫样抽搐和病理反射征阳性者。
4. 合并有难治性重症感染者。
5. 合并DKA和/或乳酸酸中毒者。
五、 最新进展与展望
HNDC的诊断并不困难，关键在于提高对本病的认识。对于糖尿病患者，特别是中老年2型糖尿病患者如出现进行性意识障碍和明显脱水者，有中枢神经系统症状和体征，或出现癫痫样抽搐者；有感染、急性心肌梗塞、手术等应激情况下出现多尿者；使用糖皮质激素、大量输入葡萄糖者，需警惕HNDC的发生。应及时做出诊断并采取正确的治疗措施，同时需注意是否同时合并存在DKA，积极寻找并去除诱因。
图2-1-6-1糖尿病非酮症高渗综合征诊疗流程
参考文献
1. 史轶蘩.1999.协和内分泌和代谢学.北京：科学出版社.1383-1394.
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4. JeanD.Wilson.2003.Williams Textbook of Endocrinology.10th ed. Philadelphia:Saunders
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