2018年6月15日这一天，中国终于迎来了首个，也是目前唯一获批上市的免疫肿瘤治疗新药。CFDA正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液(商品名欧狄沃，英文名Opdivo)上市，作为第一个在中国获批的免疫肿瘤治疗药物，欧狄沃将为我国数十万肿瘤医生及70多万经治的非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并让部分患者实现长期生存。
自2014年美国上市，火遍了全球的PD-1抑制剂终于在四年之后，来到了家门口！牢牢坐稳头号明星交椅的位置，以PD-1/L1抗体为代表的免疫疗法已经让“人类从未离治愈癌症如此之近”，而双不清的“突破”光环仍在持续增加中…
近日，BMS(百时美施贵宝)又宣布了一个好消息！对于非小细胞肺癌患者患者，无论PD-L1表达水平如何，无论是鳞癌还是非鳞癌，Opdivo + Yervoy一线治疗都能降低肺癌进展风险。
基于此，美国FDA已经接受其PD-1抗体Opdivo(nivolumab)和联合低剂量CTLA-4抗体Yervoy(ipilimumab)，一线治疗肿瘤突变负荷(TMB)≥10 mut/Mb的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者的补充生物制剂许可申请(sBLA)，并确定了2019年2月20日作出最终批复。(每两周使用Opdivo 3 mg/kg，每六周使用低剂量Yervoy 1 mg/kg)
就在前不久(2018年4月16日)，FDA已经批准Opdivo联合Yervy用于晚期肾细胞癌(RCC)中高危患者的一线治疗，而且同样都是无论PD-L1表达水平如何。
此次sBLA是基于代号为CheckMate-227的临床研究(NCT02477826)，值得注意的是，该研究是首个且唯一一个评估免疫组合疗法相对于化疗一线治疗TMB≥10 mut/Mb NSCLC的全球性III期研究，临床入组患者更是横跨鳞状和非鳞状肿瘤组织学及PD-L1表达谱。
据显示，Opdivo+Yervoy联合组对比化疗组 1年无进展生存率为43% vs 13%，中位无进展生存期(PFS)为7.2个月 vs 5.4 个月；总体缓解率(ORR)为45.3％ vs 26.9％。
213名PD-L1≥1%的患者中，联合疗法降低肺癌进展率42%，在86名PD-L1＜1%的患者中，联合疗法降低肺癌进展率45%。
在100名鳞癌患者中，联合疗法降低肺癌进展率36%，在199名非鳞患者中，联合疗法降低肺癌进展率46%。即，不论PD-L1表达，不论是鳞癌还是非鳞癌，患者均能获益。
全性方面，3或4级治疗相关不良事件的发生率联合治疗组为31％，化疗组为36％。
显然，Opdivo联合Yervoy治疗高肿瘤突变负荷患者(TMB)的无进展生存期(PFS)明显优于化疗。对此，参与这项研究的 Memorial Sloan Kettering癌症中心的Matthew Hellmann博士也表示，这些数据证明了Opdivo联合Yervoy 作为高TMB的NSCLC患者的一线治疗方案的组合实力。
另外，从这项关键临床研究提供的数据来看，PD-L1的表达是否可以指导临床用药，选择获益人群，结论仍有待商榷，而肿瘤突变负荷(TMB)作为一项新兴的诊断方式，已经成功的引起了研究人员的注意！
我们了解到，肿瘤细胞的突变会随时间推移而不断蓄积，这种现象在正常细胞中是看不到的。肿瘤突变负荷(TMB)是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。
而在此之前，JohnsHopkins Kimmel癌症中心的研究人员也曾在《新英格兰医学杂志》上公开发文：表示“突变负荷”或肿瘤DNA中存在的突变数目是预测检查点抑制剂的这类免疫疗法针对不同癌症产生反应的良好标志物，可以用来指导这类免疫疗法的临床试验。
通过分析27 个不同癌症类型，研究人员发现了一种明显的联系：一种癌症类型的突变负荷越高，对检查点抑制剂有反应的可能性就越大。而且值得注意的是，超过50%的癌症对于检查点抑制剂的反应程度，均可由该癌症的突变负荷解释。
综上，我们可以得出结论，无论PD-L1表达水平还是肿瘤突变负荷，都是用来识别适合免疫治疗患者的工具，都是为了让患者接受治疗前有一个可靠地预期。对于患者现实的利益而言，TMB的意义在于，过去因为PD-L1表达量的问题无法接受免疫治疗或参加临床试验的患者，现在或许可通过另一种独立标志物——TMB的筛选，进而有机会参与临床试验接受治疗或接受PD-1抗体治疗。
参考出处：
https://www.bms.com/https://globenewswire.com/news-release/2018/06/22/1528328/0/en/Mustang-Bio-Announces-Opening-of-CAR-T-Cell-Therapy-Manufacturing-Facility-in-Worcester-Mass.html
https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-accepts-bristol-s-opdivo-yervoy-app-lung-cancer-but-without-a-speedy-review
https://www.businesswire.com/news/home/20180416005761/en/Opdivo-Low-Dose-Yervoy-Combination-Reduces-Risk-Progression
DOI: 10.1056/NEJMoa1801946
https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/
部分数据参考自百时美施贵宝
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