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作者：Ruthy
导 读
程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抗体是极具代表性的免疫检查点抑制剂，在多种肿瘤中均有不俗表现，尤其是在肺癌领域更是救命稻草一般的存在。然而，数据显示，目前只有约20%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者能够从PD-1/PD-L1抗体单药治疗中获益，因此，扩大免疫治疗的群体效果成为了摆在科学家们面前的一大挑战。近日，上海市肺科医院的周彩存团队发现，低剂量的阿帕替尼能通过调节肿瘤微环境显著增强PD-1/PD-L1治疗效果！有望让更多肺癌患者从免疫治疗中获益！
PD-1/PD-L1抗体单药治疗困境——疗效难尽如人意，耐药性如影随形
临床试验数据显示，PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤的有效率在20%左右，且这些受益的患者中仍有15%-35%的患者在用药一段时间后出现了疾病的复发，也就是出现了耐药性。多项研究指出，肿瘤微环境（TEM）异常、PD-L1表达水平低、缺乏淋巴细胞浸润等因素是制约PD-1/PD-L1单抗治疗疗效的主要原因，其中TEM异常导致的免疫抑制是PD-1/PD-L1单抗难尽其效的重要缘由。
另外，PD-1/PD-L1单抗并不是万能的“神药”，也存在其缺陷，其中一项就是由于耐药性而导致的响应率不高与肿瘤复发再进展，而耐药性的发生也与TEM异常息息相关。因此，最大限度地减少TEM异常所致的免疫抑制或许是提高PD-1/PD-L1单抗治疗疗效的最佳手段。
低剂量阿帕替尼——调节TEM免疫抑制，助力PD-1/PD-L1单抗治疗
怎样改善TEM，减少免疫抑制呢？研究人员想到了血管生成抑制剂。肿瘤的生长和转移与其血管生成密不可分，而参与肿瘤血管化的多条分子通路皆能介导TEM免疫抑制，使肿瘤细胞逃避免疫监视，这为利用血管生成抑制剂调节TEM免疫抑制，助力PD-1/PD-L1单抗治疗提供了理论基础。
低剂量阿帕替尼可改善TEM
过往研究显示，血管生成抑制剂阿帕替尼对晚期耐药复发性肺癌患者有效，有望成为二线治疗失败后NSCLC患者的理想治疗之一，因此，研究人员以阿帕替尼作为改善免疫治疗的“钥匙”。他们在小鼠实验中研究了不同剂量的阿帕替尼作用下TEM的动态变化，发现低剂量的阿帕替尼（60mg / kg）注射后肿瘤体积逐渐减少，组织缺氧显著缓解，CD8+ T细胞浸润明显增加，实现免疫抑制性的TEM的重塑。
而在高剂量和中等剂量下，虽然阿帕替尼对肿瘤生长的抑制更明显，但CD8+ T细胞浸润却明显降低，还加重了组织缺氧，使得TEM不利于PD-1/PD-L1单抗治疗。也就是说，只有低剂量的阿帕替尼才有利于PD-1/PD-L1单抗发挥最佳疗效。
阿帕替尼联合PD-1/PD-L1单抗对NSCLC的治疗效果喜人
研究人员指出，低剂量阿帕替尼是通过大量增加TEM中T淋巴细胞的浸润，同时有效降低β-转化生长因子（TGF-β）水平来重塑TEM，从而为PD-1/PD-L1单抗提供大显身手的“舞台”。随后的细胞株和小鼠实验中，研究人员将低剂量阿帕替尼与PD-L1联合治疗，证实该疗法可显著延缓肺癌小鼠肿瘤生长，减少转移灶数量，延长了肺癌小鼠的存活期。
更重要的是，在一项IB期肺癌临床试验中，低剂量阿帕替尼与PD-L1单抗联合治疗后显示出明显的抗癌活性，患者的总体缓解率达55.6%，疾病控制率达到了88.9%！这就证实了低剂量阿帕替尼是扩大PD-1/PD-L1单抗疗效的极佳选择！
免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1单抗的出现为晚期NSCLC病人带来了巨大福音，该疗法面临的挑战相信也将逐步被克服。该研究的IB期实验已经完成，相信II、III期实验和走向临床都不会太遥远，相信随着研究人员的深入地研究，延长更多晚期肺癌患者生存期的路途将充满光明和希望。
参考文献：
Caicun Zhou,et al.Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer.Cancer Immunology Research.
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