前言
近日，由国内著名的内分泌专家、中日友好医院杨文英教授担任主要研究者的“评价脯氨酸恒格列净、磷酸瑞格列汀和二甲双胍三药联合对比脯氨酸恒格列净或磷酸瑞格列汀分别联合二甲双胍治疗二甲双胍经治血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性的III期临床试验”[1]发表于《Diabetes, Obesity and Metabolism》（IF：5.8）。研究显示三联方案治疗24周后糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降可达1.54%！三药联合方案较两药联合方案能够使HbA1c进一步降低0.52~0.65%！
研究结果发表于《Diabetes, Obesity and Metabolism》
研究背景
2型糖尿病（T2DM）作为一种慢性疾病，其管理需早期且长期治疗干预。多项临床研究[2,3]表明，我国超过半数T2DM患者血糖控制未达标。并且随着疾病进展，许多单药或者双药联合治疗的T2DM患者血糖控制水平下降，通常需要额外的治疗干预。新型口服降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）的上市为治疗T2DM提供了新选择，而上市后循证证据的积累也促进了降糖方案不断优化。以二甲双胍（Met）+SGLT2i+DPP-4i为代表的三联方案，覆盖糖尿病多重病理生理机制，具有优化降糖、心肾获益及胰岛β细胞功能保护等作用[4]，且低血糖风险低。
脯氨酸恒格列净是中国首个国产原研SGLT2i，磷酸瑞格列汀也是中国首个国产原研DPP-4i，分别于2021年、2023年在我国获批上市。恒格列净、瑞格列汀分别联合二甲双胍临床研究文章均已有发表[5,6]，并显示出显著降低血糖的临床疗效以及良好的安全性（点击查看往期相关文章）。本研究为恒格列净和瑞格列汀联合二甲双胍改善T2DM患者血糖控制提供了进一步循证医学支持，也为降糖治疗的三联优化方案提供了重要的研究数据。
研究设计
该研究是一项全国多中心、随机、双盲、平行设计的III期临床研究（NCT04667143），全国共72家研究中心参与。研究纳入年龄18-75岁、服用稳定剂量二甲双胍（入组前服用至少8周且≥1500mg/天)、HbA1c水平在7.5%-10.5%之间（以HbA1c≤8.5%或＞8.5%进行分层）、空腹血浆葡萄糖（FPG）≤15mmol/L、体重指数（BMI）在19kg/m2-40kg/m2之间的T2DM患者778例。以基线HbA1c（>8.5%和≤8.5%）和二甲双胍缓释片转换剂量（1500mg/d和2000mg/d）为随机分层因素，按1:1:1:1:1随机分至以下5个剂量组：
三药联合高剂量组（R100/H10组）：恒格列净10mg+瑞格列汀100mg+二甲双胍，156例；
三药联合低剂量组（R100/H5组）：恒格列净5mg+瑞格列汀100mg+二甲双胍，155例；
恒格列净高剂量+Met组（H10组）：恒格列净10mg+二甲双胍，156例；
恒格列净低剂量+Met组（H5组）：恒格列净5mg+二甲双胍，156例；
瑞格列汀+Met组（R100组）：瑞格列汀100mg+二甲双胍，155例。
图1. 研究设计
主要终点：治疗24周后，HbA1c相对基线的变化。次要疗效终点：治疗24周后，HbA1c≤6.5%和<7%的患者比例；治疗24周后，空腹血浆葡萄糖、餐后2小时血糖、体重、血压相对基线的变化；各组接受补救治疗的患者比例。
安全性评估包括不良事件（AE）、低血糖事件、生命体征、实验室检查（血常规、尿常规、血生化等）以及心电图检查。
研究结果
研究共计778名患者入组并进行随机化分组，所有患者都接受了至少一剂指定的研究治疗，被纳入疗效和安全性分析；其中728例（93.6%）完成了24周的治疗期。患者平均年龄为54.6岁，其中64.3%为男性。HbA1c平均基线水平为8.4%，平均肾小球滤过率（eGFR）为128.0ml/min/1.73m2，T2DM的中位持续时间为56.2个月。服用二甲双胍剂量为1500mg/d和2000mg/d的患者比例分别为77.6%和22.4%。
表1. 人口学和基线特征（FAS集）
1
有效性
在第24周时，与接受相应剂量的双药联合治疗组相比，三药联合治疗组（R100/H10和R100/H5）的HbA1c相对于基线的降低幅度更为显著。
治疗24周后，三药联合高剂量组（R100/H10组）HbA1c相对基线降低1.54%，与恒格列净高剂量+MET组（H10组）、瑞格列汀+MET组（R100组）相比，HbA1c（%）相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-0.59（-0.75，-0.43）、-0.56（-0.72，-0.40），三药高剂量联合组较双药联合组降幅更大，且均具有统计学意义（p均<0.0001）。
三药联合低剂量组（R100/H5组）HbA1c相对基线降低1.51%，与恒格列净低剂量+MET组（H5组）、瑞格列汀+MET组（R100组）相比，HbA1c（%）相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-0.65（-0.81，-0.49）、-0.52（-0.68，-0.36），与三药联合高剂量组显示出相似的降HbA1c趋势（p均<0.0001）。
图2. HbA1c相对于基线的变化。（A）24周内HbA1c相对于基线的变化；（B）第24周时HbA1c相对于基线的变化。
治疗24周后，三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+MET组、瑞格列汀+MET组比较，HbA1c≤6.5%的患者比例的组间差值（95% CI）分别为19.5%（11.0%，28.0%）、23.2%（15.0%，31.3%），HbA1c<7%的患者比例的组间差值（95% CI）分别为32.6%（22.7%，42.5%）、29.7%（19.6%，39.8%）。三药联合低剂量组与恒格列净低剂量+MET组、瑞格列汀+MET组比较，HbA1c≤6.5%的患者比例的组间差值（95% CI）分别为 25.4%（16.7%，34.1%）、28.0%（19.7%，36.3%），HbA1c<7%的患者比例的组间差值（95% CI）分别为36.5%（26.8%，46.3%）、30.7%（20.6%，40.8%）
表2. 治疗24周后，各组HbA1c≤6.5%和<7%的患者比例
治疗24周后，三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+MET组、瑞格列汀+MET组比较，餐后2h血糖相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-2.21（-2.78，-1.64）mmol/L、-2.04（-2.62，-1.47）mmol/L；三药联合低剂量组与恒格列净低剂量+MET组、瑞格列汀+MET组比较，餐后2h血糖相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-1.98（-2.56，-1.41）mmol/L、-1.78（-2.37，-1.20）mmol/L。
治疗24周后，三药联合高剂量组与恒格列净高剂量+MET组、瑞格列汀+MET组比较，收缩压相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-1.04（-3.32，1.23）mmHg、-3.82（-6.13，-1.52）mmHg，舒张压相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为-0.07（-1.58，1.44）mmHg、-0.98（-2.50，0.55）mmHg。三药联合低剂量组与恒格列净低剂量+MET组、瑞格列汀+MET组比较，收缩压相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为1.77（-0.51，4.05）mmHg、-1.78（-4.08，0.53）mmHg，舒张压相对基线变化的组间差值（95% CI）分别为0.23（-1.28，1.74）mmHg、-1.36（-2.88，0.17）mmHg。
2
安全性
整个研究阶段，所有五个治疗组的平均治疗依从性均较高。所有研究组因不良事件而停止治疗的发生率较低：瑞格列汀+MET组为1.9%，恒格列净低剂量+MET、恒格列净高剂量+MET和三药联合低剂量组为1.3%，三药联合高剂量组未停药。严重不良事件报告如下：瑞格列汀+MET组6例（3.9%），恒格列净低剂量+MET、恒格列净高剂量+MET和三药联合低剂量组各9例（5.8%），三药联合高剂量组3例（1.9%）。其中，恒格列净高剂量+MET组中只有2例严重不良事件（1例为糖尿病酮症，1例为脑缺血）被认为与研究治疗明确或可能相关。两名患者在适当的医疗干预后均成功康复。试验期间没有死亡报告。
在任何治疗组中，至少5%的患者发生AE，包括体重减轻、高尿酸血症、高脂血症、脂肪酶升高、COVID-19、存在尿酮体、存在葡萄糖尿、上呼吸道感染，以及尿液白细胞阳性。治疗相关不良事件的发生率在所有治疗组中没有显著差异。
有效性及安全性小结
在第24周时R100/H5组（1.51%）和R100/H10组（1.54%）HbA1c降低幅度均明显大于R100组（0.98%）、H5组（0.86%）、H10组（0.95%）。R100/H5组和R100/H10组分别有57.4%和56.4%的患者在第24周时HbA1c达到<7.0%，显著高于R100组（27.1%）、H5组（21.2%）以及H10组（24.4%）。此外，三药联合给药组的FPG和2h-PPG降低也更为明显。含有恒格列净组的体重和收缩压的下降幅度大于瑞格列汀组。所有治疗组的不良事件发生率相似，没有报告严重低血糖事件发生。
研究结论
在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍三药联合相较于恒格列净或瑞格列汀分别联合二甲双胍治疗，能够显著改善血糖控制，且安全耐受性良好。
讨 论
虽然T2DM目前在其治疗和研究方面已取得重大进展，但不可否认的是，很多糖尿病患者通过生活方式干预和单药治疗，无法实现良好的血糖控制。国内外指南一致推荐，T2DM患者维持血糖达标需要尽早联合治疗。2024年ADA指南[7]提出对于HbA1c水平超过个体目标1.5-2.0%的患者，应考虑初始联合治疗；2023 AACE糖尿病综合管理指南[8]强调对于初始HbA1c>9%或高于目标1.5%的患者，应同时开始2种或3种降糖药物。有研究[9]显示，Met+SGLT2i+DPP-4i有效降低HbA1c和体重，治疗52周血糖控制满意，无低血糖风险，其降糖作用与Met+Ins相当。Met+SGLT2i+DPP-4i的组合较于其他口服降糖药联合方案具有强效而持久的的降糖效果，且具有低血糖风险低、体重减轻、心肾获益等特点[4]。
目前已有一些降糖药物的固定剂量复方制剂（FDC）组方上市，FDC为具有不同药理作用机制的药物组成的优选组合，能够通过减少用药次数简化降糖疗法，提高患者依从性[10]。据了解，我国创新药企恒瑞医药子公司山东盛迪医药递交的HR20031片（恒格列净+瑞格列汀+二甲双胍）药品上市许可申请已获国家药监局受理。目前全球仅两款三合一口服降糖药上市，分别为Trijardy XR（恩格列净+利格列汀+二甲双胍，礼来/勃林格殷格翰，仅美国获批）和Qternmet XR（达格列净+沙格列汀+二甲双胍，阿斯利康，美国、欧盟批准），但目前国内均未有申报上市。HR20031片有望成为我国自主研发、唯一一款SGLT2i+DPP-4i+Met的FDC，含三组有效药物成分，通过三种不同作用机制达到降血糖作用，拟每日1次口服用于治疗经二甲双胍治疗血糖仍控制不佳的2型糖尿病，这将大大减少三款单药联合时所服用药物片数和次数，将为治疗T2DM患者提供新的治疗选择[11]。
主要研究者介绍
杨文英 教授
中日友好医院
国内著名的内分泌专家，主任医师，教授，博士生及博士后导师
中央保健会诊专家
亚洲糖尿病学会（AASD）副主席
曾任中日友好医院内分泌代谢病中心主任，大内科教研室主任，大内科主任，医院学术委员会主任
曾任中华医学会糖尿病分会主任委员
曾任《中华糖尿病杂志》主编，现任荣誉主编
Journal of Diabetes lnvestigation执行编委;Journal of Diabetes编委：《中华内分泌代谢杂志》等多家杂志编委
2023年入选《全球前2%顶尖科学家榜单》“年度科学影响力”榜单
近几年已发表在国内、外核心期刊论文470余篇，如：NEJM，The Lancet diabetes& endocrinology， BMJ、 Circulation，European Heart of Journal， Diabetes Care等
参考文献（上下滑动查看）：
[1]Yang W, Wang Y, Jiang C, et al. Combination of retagliptin and henagliflozin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: A multicentre, randomized, double-blind, active-controlled, phase 3 trial. Diabetes Obes Metab. 2024 Apr 15. doi: 10.1111/dom.15596. Online ahead of print.
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[10]Sanjay Kalra, A K Das, G Priya,et al. Fixed-dose combination in management of type 2 diabetes mellitus: Expert opinion from an international panel. J Family Med Prim Care. 2020 Nov 30;9(11):5450-5457.
[11] https://mp.weixin.qq.com/s/mbaF5MhmEGIU6wzUbOihjQ.多重机制降糖，恒瑞医药2型糖尿病复方缓释制剂HR20031片上市申请获受理.
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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