问
2 型糖尿病（T2DM）的发病机制是什么？
答
胰岛素抵抗伴胰岛 β 细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌相对减少。
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T2DM 治疗需要从「以降低血糖为核心」向「以发病机制为核心」模式转变
其实，这个教科书式的答案，已经有了更新。研究表明，在亚洲人群中，由于 β 细胞储备有限无法代偿胰岛素敏感性的轻微下降，很容易发展为 T2DM。β 细胞功能障碍先于胰岛素敏感性下降[1]，成为发生 T2DM 的先决条件[2]。因此，美国糖尿病协会（ADA）也将 T2DM 的定义由「胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌缺陷」更新为「胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗」[2]。
此外，2020 年日本研究者也呼吁必须重视胰岛 β 细胞功能障碍在 T2DM 发病机制中的重要性[2]。β 细胞功能障碍和胰岛素抵抗始终贯穿 T2DM 的发生发展过程[3]，应被视作 T2DM 的同一个病理生理学机制[2]。因此，T2DM 的治疗模式需要从「以降低血糖为核心」向「以发病机制为核心」的模式转变。尽早控制血糖至正常水平，保护 β 细胞，预防糖尿病并发症（图 1）[2]。
图 1 T2DM 治疗需要从「以降低血糖为核心」向「以发病机制为核心」模式转变
在「以降低血糖为核心」的治疗模式下，血糖控制达标率令人堪忧
过去，在「以降低血糖为核心」的治疗模式下，无论是使用口服降糖药物，还是起始基础胰岛素治疗，我国 T2DM 患者血糖达标率都并不理想。
研究显示，在中国门诊 T2DM 患者中，单用口服降糖药治疗且糖化血红蛋白（HbA1c）＜ 7.0% 的患者占 34.6%[4]。其中，低血糖、体重增加以及治疗方案复杂等成为糖尿病患者起始胰岛素治疗的障碍[5]。此外，尽管接受了口服降糖药物联合基础胰岛素治疗，也仅有约 40% 的中国 T2DM 患者 HbA1c ＜ 7.0%[6]。
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的诞生，助力高质量的血糖达标
在 2021 年 10 月，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）在国家药品监督管理局（NMPA）正式获批。作为全球首个基础胰岛素 GLP-1RA 注射液，IDegLira 在胰岛素使用剂量更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应[7]。
那么，IDegLira 能给 T2DM 患者带来高质量的血糖达标，实现治疗模式的转变吗？
机制探索
从作用机制来看，德谷胰岛素与利拉鲁肽发挥协同互补作用。德谷胰岛素通过与肌肉和脂肪细胞上胰岛素受体结合促进葡萄糖摄取，同时抑制肝糖输出，从而降低血糖[8]，解决胰岛素分泌不足的问题；利拉鲁肽以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌并减少胰高糖素分泌。利拉鲁肽通过增加饱腹感和减少能量摄入的机制来减轻体重和减少体脂含量[9]，同时减轻胰岛素相关的体重增加和低血糖风险[10]，减轻胰岛素抵抗[11]。
在制剂中，德谷胰岛素和利拉鲁肽维持各自可溶、稳定的多聚体结构：德谷胰岛素为双六聚体[12]，利拉鲁肽为七聚体[13]。皮下注射后，德谷胰岛素在注射部位形成皮下储库，双六聚体聚合为可溶、稳定的多六聚体长链；随后，单体缓慢从长链的末端解离吸收入血，与白蛋白可逆性结合，半衰期达 25 小时。利拉鲁肽维持七聚体结构，延长注射部位的吸收入血过程，释放出单体后也可与白蛋白可逆性结合，延缓被 DPP-4 降解，半衰期达 13 小时，且与德谷胰岛素互不干扰。经血液循环进入各靶器官后，两种组分与各自受体结合发挥降糖、减重等调节代谢作用（图 2）。
图 2 IDegLira 降糖机制
临床获益
DUAL 系列研究是 IDegLira 的全球 3 期临床研究，包括 DUALⅠ–Ⅸ 共 9 项试验。入组人群分别涵盖既往使用口服降糖药物（OAD）治疗、GLP-1RA 治疗和基础胰岛素治疗的 T2DM 患者，旨在比较 IDegLira 治疗与其他降糖药物治疗的有效性和安全性。研究结果表明（图 3）：
￭ 强效降糖：所有研究中 IDegLira 可将 HbA1c 降至7%以下（6.0%～6.9%）[10,14-21]；HbA1c ＜ 7.0% 的患者比例高达 89.9%[14]。
￭ 低血糖风险低：IDegLira 低血糖发生率（0.16～3.5 事件/患者年）[10,14-21]，发生风险可减少 57%[18]。
￭ 体重获益明显：既往 OAD 治疗的 T2DM 起始 IDegLira 治疗后，缓解体重增加或体重减少[14,15,18,19,20,21]；既往基础胰岛素治疗的 T2DM 患者转换为 IDegLira 治疗后，平均体重减少 2.7 kg[10]。
￭ 胃肠道事件发生率低：与 GLP-1RA 相比，胃肠道不良事件发生率低，恶心发生率 0.078～0.209 事件/患者年[15,16]。
￭ 方案简便有效：一天一次，注射时间灵活，不受进餐影响，有效控制全天血糖[10,16,17,18,19,20,21]。
图 3 DUAL 系列研究主要结果
2022 年 3 月 5 日，期待已久的诺和益®中国上市会即将荣耀启幕，这标志着中国 T2DM 患者将迎来血糖高质量达标的降糖新时代！
本次会议邀请众多国内外内分泌专家，将从胰岛素与 GLP-1 的历史出发，走进创新药物 IDegLira 的研发故事，带领我们进一步深入理解 IDegLira 的作用机制和临床获益，解读中国注册研究，分享国外临床经验。
让我们一起见证这具有历史性意义的高光时刻，迎接高质量达标的控糖时代，共谋人类共同体发展新篇章！
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内容策划：马腾
内容审核：李婷
参考文献
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