WE14笔记 l 2020 l 31-8
维生素D代谢遗传疾病
引起的佝偻病
编译：陈康
维生素D依赖型佝偻病类型1A、1B和2
由于遗传疾病导致的佝偻病有三种独特的形式，均可导致维生素D生物激活所需的酶功能丧失【Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46:1095–1117】。1979年报道了一个对高剂量维生素D治疗有抵抗的骨软化症的独特病例，这可能是第一个由于可能有缺陷的维生素D 25-羟化酶引起的骨软化症的有记录的病例【J Clin Endocrinol Metab. 1979;49:171–175】，但所提供的证据不太令人信服，此后也没有关于成人骨软化症的其他类似病例的报道。严重的佝偻病尽管摄入足够的维生素D，但在两个兄弟姐妹中只对高剂量的维生素D2有反应，这可能是由于25-羟化酶可能存在遗传缺陷而导致的第一例佝偻病【J Pedi-atr.1994;124:929–932】。最近的遗传研究表明，CYP2R1基因(112，113人类主要的25-羟化酶)的突变是造成严重的非典型形式的维生素D缺乏和佝偻病的原因，但在另一个具有类似表型的儿童中没有发现突变【J Clin Endocrinol Metab.2012;97:E796–E801】。
遗传传递似乎是常染色体显性和隐性的，这种罕见的非典型佝偻病现在被称为维生素D依赖型1B佝偻病(VDDR1B)【J Bone Miner Res. 2017;32:1893–1899】。其他两种类型——维生素D依赖型1A佝偻病(VDDR1A)和维生素D依赖型佝偻病2型(VDDR2)——要么是由于25-羟基维生素D1α-羟化酶(维生素D生物激活的最后一步所需的关键酶) 缺陷【Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46:1095–1117】，要么是由于维生素D受体的缺失导致终末器官对维生素D的作用产生抗性。1α-羟化酶活性的损伤还可以是获得性，如在慢性肾病、各种肾小管疾病【Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43:479–490】、或已知抑制1α-羟化酶活性的FGF23过量或异位产生【J Bone Miner Res.2010;25:2091–2097】。25-羟基维生素D 1α-羟化酶(VDDR1A)的遗传缺陷或假维生素D缺乏症是一种罕见的常染色体隐性疾病，其原因是位于染色体12q13.3上的1α-羟化酶的细胞色素P450 (CYP27B1)基因突变，导致血清中1，25-二羟基维生素D水平降低【N Engl J Med.1973;289:817–822；N Engl J Med. 1998;338:653–661】。佝偻病在出生后第一年出现，临床特征包括生长衰竭、低张、虚弱、抽搐、手足抽搐、开口型囟门和病理性骨折，以及口腔和牙齿表现【N Engl J Med. 1998;338:653–661】。可以预测，该疾病对生理剂量(每天0.04 μg/kg)的活性维生素D代谢物、1，25-二羟基维生素D或骨化三醇有反应，但需要更高剂量的普通化合物维生素D来治疗佝偻病-由此称为维生素D依赖性佝偻病。为VDDR2与VDDR1A相似，但对维生素D治疗的抵抗更强，这是由于维生素D受体的缺陷【N Engl J Med. 1978;298:996–999】。VDDR2的儿童有脱发，这是区别VDDR2与VDDR1A和VDDR1B的一个非常独特的特征。然而，脱发的患病率是可变的，影响范围从头部脱发到全身脱发(毛)都有，即“普秃（alopecia universalis）”。有趣的是，尽管VDDR2的生化和放射学异常对高剂量维生素D或骨化三醇和磷酸盐治疗有反应，但脱发却没有。皮肤成纤维细胞中缺乏维生素D受体【J Clin Invest. 1985;75:954–960】。
维生素D依赖性佝偻病的生化和放射学特征与营养性佝偻病相似，除血清25-羟基维生素D水平在VDDR1A和VDDR2中正常，在VDDR1B中低或非常低(表4)。由于血清25-羟基维生素D水平低或非常低，VDDR1B的生化结果类似于营养维生素D缺乏性佝偻病(见表4)，因此可能被误诊为营养性佝偻病。家族史、维生素D摄入充足、缺乏对标准剂量维生素D治疗的临床和生化反应以及维生素D治疗后血清25-羟基维生素D水平没有升高，这些都应引起人们对维生素D代谢的这种非常罕见的先天错误的可能性的怀疑，这种错误是由于CYP27B1基因的突变造成的【JBone Miner Res. 2017;32:1893–1899；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:3409–3418】。VDDR1A(由于25-羟基维生素D 1α-羟化酶缺乏)和VDDR1B(由于维生素D 25-羟化酶缺乏)均对生理替代剂量的骨化三醇(0.04μg/kg/d)有反应，正如营养性佝偻病一样【N Engl J Med. 1973;289:817–822】。然而，患有VDDR2的患者需要更高剂量的维生素D或骨化三醇，因为维生素D受体缺陷导致的终末器官抗性【N Engl J Med. 1978;298:996–999】。所有维生素D依赖性佝偻病的儿童，无论其类型如何，在使用骨化三醇治疗期间都需要充足的钙和磷酸盐补充剂，以实现佝偻病的治愈和抑制2°HPT。高钙尿症和高钙血症是长期治疗期间的潜在并发症。所有病人终生都必须受到严密、定期和全程的监控。
遗传性低磷佝偻病和骨软化症
有几种类型的遗传性佝偻病在过去被统称为维生素D抗性佝偻病，因为治疗佝偻病需要非常高剂量的维生素D【Clin Genet. 2018;94:103–114；Pediatr Endocrinol Rev.2013;10:367–379；J Clin Endocrinol Metab.2013;98:E990–E995；BMC Med Genet. 2011;12:116】。这些罕见类型的佝偻病可以通过其遗传模式、潜在的遗传缺陷和血清钙水平正常的低磷酸盐血症与其他类型的佝偻病鉴别【Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46:19–39；J Bone Miner Res. 2011;26:1381–1388；Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10:367–379】。其中最常见类型的佝偻病和骨软化症在临床上最相关的是XLH佝偻病和骨软化症
常染色体显性和隐性佝偻病
常染色体显性低磷血症性佝偻病(Autosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR)是由FGF23基因突变引起的【BMCMed Genet. 2011;12:116】，而牙本质基质蛋白(dentin matrix protein，DMP1)和外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1 (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，ENPP1)基因的失活突变分别是常染色体隐性低磷血症性佝偻病(autosomal recessive hypophosphatemic rickets，ARHR)1型和2型的原因【BMCMed Genet. 2011;12:116；Nat Genet. 2006;38:1310–1315】。在ADHR患者中，几个氨基酸(Arg176或Arg179)发生突变，导致对蛋白水解加工产生抗性。此外，低磷血症的程度与完整的FGF23水平相关【PediatrEndocrinol Rev. 2013;10:367–379】。在因DMP1基因突变而导致的FGF23依赖性低磷血症患者中，儿童时期存在腿部畸形和身材矮小，类似于营养性佝偻病的临床表型【JBone Miner Res. 2011;26:1381–1388；Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10:367–379】。ARHR通常在儿童时期表现为佝偻病的特征性表现【J Bone Miner Res. 2011;26:1381–1388】；然而，在成年期，ARHR患者可能表现为骨痛、疲劳、肌无力和反复骨折。
X连锁隐性低磷佝偻病
X连锁隐性低磷血症性佝偻病是一种罕见的低磷血症性佝偻病的遗传形式，也称为登特（Dent）病复合征，由一组异质性遗传疾病组成，其特征是范可尼（Fanconi）型的近端肾小管重吸收障碍【Clin Genet. 2018;94:103–114.】。它是由位于染色体Xp11.22和X25的基因中的错义、无义、移码和剪接突变引起的【Clin Genet. 2018;94:103–114；Pediatr Nephrol. 2011;26:693–704；Hum Mutat. 2015;36:743–752】。已知存在两种亚型:1型(50-60%的病例)，由编码氯-质子交换体的氯通道5 (CLCN5)基因失活突变引起；2型(15%的病例)，通过位于编码肌醇多磷酸盐5-磷酸酶OCRL-1的X染色体上的眼-脑-肾综合征(the oculocerebrorenal syndrome，OCRL)基因的失活突变引起【ClinGenet. 2018;94:103–114】。类似于其他类型的范可尼综合征的遗传或获得性形式，Dent病与高钙尿症相关【ClinRheumatol. 2016;35:1271–1279；J Bone Metab. 2014;21:76–83；JBone Miner Res. 2004;19:714–721】，并伴有其他近端肾小管功能障碍、肾钙质沉着症或肾结石、低分子量（low-molecular-weight）蛋白尿，以及肾功能不全进展，但是只有少数患者表现出佝偻病【Pediatr Nephrol. 2011;26:693–704】。除高钙尿症和蛋白尿，该疾病可能与一种或多种下列溶质的肾小管重吸收缺陷有关:葡萄糖、磷酸盐、尿酸、钾、碳酸氢盐和氨基酸。然而，与所有其他形式的遗传性佝偻病不同，Dent病是唯一一种与肾钙质沉着症和肾结石相关的遗传性佝偻病，也是所有类型佝偻病中最不常见的。
X连锁低磷佝偻病和骨软化症
XLH病(OMIM #307800)是一种与X染色体相关的显性遗传疾病，估计发病率约为1/20，000活产【J Bone Miner Res. 2011;26:1381–1388】。它是遗传性低磷佝偻病的最常见形式，由与X染色体内肽酶同源的磷酸盐调节基因(phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the Xchromosome，PHEX)失活突变引起【J Bone Miner Res. 2011;26:1381–1388；Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46:19–39；Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10:367–379.；BMCMed Genet. 2011;12:116】。PHEX在骨骼和牙齿的细胞表面表达。它是FGF23介导的低磷酸盐血症性佝偻病的最常见形式，但PHEX的底物仍总体是未知的【KidneyInt. 2000;57:9–18】。在XLH患者中报道了超过300种类型的PHEX基因突变，在一些患者中突变可能是从头开始的（de novo）。普遍的假设是，在XLH病患者的PHEX基因中发现的突变可能会增加骨骼中FGF23的产生，但对该疾病临床表现的致病意义尚不清楚【J Bone Miner Res. 2011;26:1381–1388；Pediatr Endocrinol Rev. 2013;10:367–379；BMC Med Genet. 2011;12:116；Kidney Int.2000;57:9–18】。尽管如此，由Jan de Beur和Levine提出的统一假设最有说服力，也可能是最具临床相关性的【J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2467–2473】。值得重申的概念是:尽管TIO，XLH和ADHR都有重叠的表型特征，但所有三种类型的佝偻病都有一个共同的生化表型——由于缺陷导致的低磷酸盐血症目前的证据支持这样的观点，即在正常生理条件下，血清(以及可能的其他组织)中FGF23的浓度受PHEX依赖性蛋白水解的调节。然而，循环FGF23浓度或活性过高的情况与近端肾小管对磷酸盐的重吸收和低磷酸盐血症的显著降低有关。当PHEX不活跃时，如XLH患者，FGF23不会降解并在循环中积累。在ADHR，错义突变取代了FGF23中的关键氨基酸，使蛋白质对蛋白水解产生抗性，从而导致循环FGF23浓度或作用增加。类似地，肿瘤引起的FGF23的异位过量产生(见下文)可能使内源性蛋白水解酶(如PHEX) 降解FGF23的能力饱和。很明显，FGF23在这些疾病的发病机制中起着核心作用；然而，FGF23在正常生理中的作用及其调节肾磷酸盐处理或骨化三醇合成的机制尚未完全了解。
XLH的临床特征是多种多样的，大多数患者在童年时期就表现为佝偻病(图6)。在儿童期发病的XLH，骨骼畸形如腿弯曲和矮小身材很常见。在成人中，XLH可能是在常规生化检查中发现的，而揭示低磷血症。成人症状与骨软化症相似，如骨痛、功能不全性骨折、经常导致残疾性肌无力、与肌腱附着端病/enthesopathy相关的神经并发症和异位钙化。此外，牙齿疾病，如牙根脓肿，通常是由于牙本质和牙釉质的微小缺陷而发展起来的【Endocr Rev.2014;35:1–34】。
放射学和生物化学发现
所有遗传性佝偻病的放射学特征与营养性佝偻病相似，除了干骺端受累稍不对称和弓状弯曲更常见(见图6)。成年患者大多数肥胖，并且表现出不成比例的身材矮小，下肢更短。然而，这些发现中没有一个足够特异来区分佝偻病的类型，但是肌腱附着端病/enthesopathy几乎只发生在XLH，在其他类型的佝偻病和骨软化症中几乎从未见过。
图6 5岁营养维生素D缺乏症(A)和
5岁X连锁低磷血症(B)佝偻病
最常见和最一致的生化发现是低磷血症，肾性磷酸盐消耗（通过肾小球滤过率校正的肾小管对磷酸盐的再吸收或最大磷酸盐吸收进行评估（GFR；TmP/dlGFR））和升高的血清碱性磷酸酶水平。血清钙、25-羟基维生素D和甲状旁腺素水平在未治疗状态下是正常的。在慢性低磷血症的情况下，血清FGF23水平不适当地升高。尽管临床和生化发现典型表现可明确诊断，但XLH的鉴别诊断包括营养性佝偻病、干骺端发育不良、生理性弯曲和其他形式的肾磷酸盐消耗性疾病。在佝偻病并伴有慢性低磷血症和血清FGF23水平不适当升高的患者中，很可能诊断为FGF23相关的低磷血症。考虑到PHEX基因从头突变的可能性，没有佝偻病家族史并不一定排除XLH。基因检测不是XLH临床诊断的先决条件。
遗传性低磷佝偻病和骨软化症的治疗
标准治疗
治疗儿童XLH病的实践标准包括，活性维生素D代谢物(骨化三醇或α-钙多)和口服磷酸盐补充剂的组合【JBone Miner Res. 2011;26:1381–1388.】。骨骼畸形和生长迟缓可通过治疗得到改善，但不能完全解决。在成人中，相同药物用于症状管理和改善受损的骨矿化。在一项观察性研究中，对XLH症的成年患者的治疗减少疼痛症状，改善骨科手术后的骨折愈合，但没有预防或逆转肌腱附着端病/enthesopathy【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100: 3625–3632】。在一项前瞻性研究中，6年的治疗显示骨吸收标志物的增加，但脊柱和髋关节区域骨密度没有变化【Calcif Tissue Int. 2018;102:321–32】。
新治疗方法
最近，在一项1期双盲、安慰剂对照随机临床试验中，评估与FGF23受体结合并抑制其活性的重组人免疫球蛋白G1单克隆抗体burosumab/布洛舒单抗的使用【N Engl J Med. 2018;378:1987–1998；J Bone Miner Res.2018;33(8):1383–1393】。单剂量burosumab/布洛舒单抗增加了TmP/GFR、血清磷酸盐和1，25-二羟基维生素D的水平【N Engl J Med. 2018;378:1987–1998；J Bone Miner Res.2018;33(8):1383–1393】。达到的血清磷酸盐浓度峰值在8-15天之间，并在首次皮下注射后50天内恢复到基线水平。在随后的1/2期开放标签、剂量递增研究中，每月一次的burosumab可使TmP/GFR、血清磷酸盐和1，25-二羟基维生素D水平持续改善，具有良好的安全性【N Engl J Med. 2018;378:1987–1998；J Bone Miner Res.2018;33(8):1383–1393】。然而，目前尚不清楚这些早期临床试验是否会对佝偻病和骨软化症的临床和放射学解决方案产生长期影响。目前正在对XLH和TIO患者进行多项burosumab/布洛舒单抗临床试验。
长期管理
用活性维生素D代谢物、骨化三醇和口服磷酸盐补充剂进行治疗可能会产生长期的不良影响。高钙尿症伴有或不伴有高钙血症可能会发生，并可能导致肾结石、肾钙质沉着症和肾功能受损。口服磷酸盐补充剂会导致腹泻和腹痛，进而导致药物治疗依从性差。长期(通常为数年)口服磷酸盐治疗的一个意外后果是2°HPT症的发展，该病可能发展为高钙血症性2°HPT症(也称为三发性甲状旁腺功能亢进症)。根据高钙血症的程度、甲状旁腺功能亢进症的严重程度和临床状况，已经提出了几种治疗三发性甲状旁腺功能亢进症的策略【JClin Endocrinol Metab. 2013;98:4273–4278】。Cinacalcet/西那卡塞可产生相对的甲状旁腺功能低下，射频消融肿瘤以减少异位生成FGF23，以及有意的全甲状旁腺切除术，均有被尝试用于此类情况并获得不同成功的报道【J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4273–4278】。
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