蚂蚁医生
本期主题：促进尿酸排泄的药物——苯溴马隆
病例
病史：李某，男性，45岁。高尿酸血症5年，1年内有痛风急性病史2次，饮食未控制，未用降尿酸药物，近期无关节痛。无药敏史，否认肾结石病史。不吸烟，长期饮酒。
查体：体胖，BMI 28.6kg/m2 ，关节无红肿及畸形
检查：血尿酸 634 μmol/L， ALT、Cr、血糖正常，血脂偏高；尿PH 5.5；肾脏B超：未见结石
治疗方案：采用促尿酸排泄药物苯溴马隆 25mg qd，秋水仙碱0.5mg bid，碳酸氢钠 1.0 tid，多饮水，2周后苯溴马隆加量至50mg qd
治疗1个月后：无痛风发作，复查血尿酸325 μmol/L，尿PH 6.3，继续苯溴马隆50mg qd，秋水仙碱减为0.5mg qd
治疗3个月后：无痛风发作，血尿酸维持在300-360 μmol/L，停秋水仙碱，维持苯溴马隆治疗
苯溴马隆的药动学
吸收：口服后50%被吸收
分布：血浆蛋白结合率达99%
代谢：在肝脏转化为6-羟基苯溴马隆和1-羟基苯溴马隆。其中前者占75%
半衰期 ：虽然苯溴马隆的半衰期为3h，但由于6-羟基苯溴马隆的半衰期长，而且具有一定的降尿酸作用，使苯溴马隆的作用时间延长，故苯溴马隆可以一天一次口服用药
排泄：苯溴马隆及其代谢产物主要（94%）通过胆道排泄，6%的苯溴马隆以葡萄苷酸化结合物经过尿道排出，因此不增加肾脏的负担，轻中度肾功能不全者适用
苯溴马隆的降尿酸机制
尿酸从肾脏排泄的过程中，经历了2次重吸收和1次分泌：
肾近端肾小管刷状缘侧的尿酸盐阴离子交换器(URAT1)负责尿酸盐重吸收
基底膜侧的OAT1和OAT3摄取尿酸盐，使尿酸进入肾小管细胞内，再通过刷状缘侧的MRP4，分泌尿酸盐进入管腔，达到分泌作用
苯溴马隆的主要作用靶点是抑制URAT1，减少尿酸重吸收，促进尿酸排泄
苯溴马隆治疗后尿酸排泄恢复正常
苯溴马隆增加尿酸清除率，降低血尿酸水平
长期使用苯溴马隆治疗期间，肾尿酸清除的增加可引起血浆尿酸平均25%-50%的降低
人类发生高尿酸血症的机制
苯溴马隆适用于约90%的高尿酸血症患者
苯溴马隆常规剂量(50mg)降尿酸有效率高达93.7%
苯溴马隆日本说明书的临床实验数据
苯溴马隆溶解痛风石更快，疗效更强
苯溴马隆对肾功能不全患者的疗效
共纳入1061例痛风及高尿酸血症患者，观察苯溴马隆对肾功能不全患者的降尿酸效果，结果发现，eGFR≥30ml/min/1.73m2患者，苯溴马隆的降尿酸效果与肾功能正常者相同
苯溴马隆长期使用不加重肾损伤
单用或联用苯溴马隆降尿酸治疗，均可减少痛风患者冠心病的发生风险
研究方法：台湾回顾队列研究，痛风患者（8047例），别嘌醇单用组（1422例）、苯溴马隆单用组（4141例）、两者联合组（2484例）
研究结果：苯溴马隆单用超过360天后，与0-90天对比，冠心病发生风险减少54%（HR 0.46，95%CI, 0.34–0.60，P＜0.001）；苯溴马隆和别嘌联用超过360天后，与0-90天对比，冠心病发生风险减少56% （ HR 0.44,95%CI,0.31–0.63),P＜0.001）
结论：在更高的使用时间上，苯溴马隆无论单用或联用，均可减少冠心病的发生风险
各国指南/共识推荐降尿酸治疗的达标目标
点评
降尿酸治疗达标并长期维持，是高尿酸血症及痛风治疗之本，已成各国共识
血尿酸＜6mg/dl，远低于尿酸在血中的饱和点。对于病程长、慢性期即痛风石形成、肾损害的患者，由于体内尿酸池扩大，为促使尿酸结晶更快溶解，血尿酸应<5mg/dl
然而，并非越低越好，2016EULAR 首次提出：不建议长期控制血尿酸＜3mg/dl，主要是考虑到尿酸具有一定的生理活性，对维护人体健康具有一定的作用，值得我们重视
苯溴马隆在指南/共识中的推荐用法与用量
点评
苯溴马隆的适应证和禁忌证
苯溴马隆的用法用量
苯溴马隆的不良反应：相对少见
胃肠道反应
有时会出现胃肠不适感，如恶心、呕吐，胃内饱胀感和腹泻等现象
肝功能损害
罕见肝损害；发生机率<1/10000
其他罕见不良反应
过敏性结膜炎和严重的皮疹，但仅发生于散发病例中
苯溴马隆在使用过程中的注意事项
初始使用时，预防性使用抗炎镇痛药物：秋水仙碱0.5mg qd/bid
应用时必须碱化尿液，尤其是已有肾功能不全的患者
碱化尿液的同时，大量饮水。一般每日饮水量超过1500~2000ml，以确保每日尿量在2000ml以上
注意监测肝肾功能、尿酸水平
为何要碱化尿液？目标和方法是什么？
如何看待“肾结石患者禁用苯溴马隆？”
苯溴马隆与其他降尿酸药物的联合使用
什么情况下需要联合用药？
使用降尿酸药物连续1个月以上，且每日用量已接近最大量，血尿酸仍未达标
联合用药方案是什么？
苯溴马隆+别嘌醇
苯溴马隆+非布司他
别嘌醇与苯溴马隆联合治伴慢性肾功不全的痛风患者疗效
苯溴马隆为促尿酸排泄药物，降尿酸效能强，常规剂量(50mg/d)血尿酸达标率高达93.7%，被中国（包括台湾）、日本、欧洲等多国指南推荐用于高尿酸血症和痛风的治疗
苯溴马隆在轻中度肾功能不全患者中使用安全，当eGFR<20ml·min-1·1.73 m-2，禁用
多项国内外研究显示，苯溴马隆除降尿酸作用，还具有心血管获益、改善胰岛素抵抗的作用
苯溴马隆在成人中的起始剂量为25~50mg/d，2~5周后复测血尿酸，不达标者继续加量，直至达标，最大用量为100mg/d；早餐后服用，1天1次
当单用苯溴马隆仍不能使血尿酸达标时，可联合使用黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇或非布司他
苯溴马隆不良反应相对较少，使用过程中一定要碱化尿液(维持尿液PH 6.2~6.9)、同时大量饮水，避免尿酸盐形成结晶和结石。注意定期检测肝肾功能
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