遗传、产前环境、分娩方式塑造了新生儿出生时的菌群特征，出生后抗生素治疗、饮食和环境暴露等进一步影响菌群发展。流行病学研究展数据示了这些影因素与免疫、代谢状态的明确相关关系。其对于婴幼儿肠道菌群平衡的影响，可能引发未来的疾病和相关健康风险（如下表）：
一、出生时新生儿的菌群
1. 产前因素
子宫内环境是否有菌？还存在争议。作者列举一些支持的有菌例子：有研究者通过培养和非培养的方法在胎盘、羊水、胎膜、脐带血、胎便组织中均检测到了微生物，例如肠球菌、链球菌、葡萄球菌、丙酸菌、双歧杆菌和乳酸菌。有研究认为，孕妇的肠道微生物会通过血液转移至胎儿。同时，胎盘中的微生物丰度很低，且种类都是类似于口腔中的非致命细菌。所以科学家们推测，孕妇口腔中的细菌也会随着血液循环传递至胎儿。
这些研究方法并不能区分游离的细菌DNA，死亡细菌、活的细菌以及有代谢活性的细菌细胞。并且实验设计中的对照也并不绝对严谨。基于16S rRNA的方法只能说明存在细菌的DNA，对于这种研究低生物量的标本，DNA提取过程中引入的污染直接影响到实验结果。因此还需进一步更严谨的实验来证明。
2. 分娩方式
分娩过程，新生儿开始接触外界微生物。不同分娩方式成为影响新生儿菌群建立的首个因素。
孕妇怀孕期间阴道微生物会发生改变，稳定性升高，多样性降低、主要以乳酸杆菌为主。所以顺产的婴儿，他们的皮肤、肠道、口腔、鼻咽腔会富含乳酸杆菌，与于孕产妇阴道微生物菌相似。相反，剖腹产出生的婴儿，他们微生物组缺乏乳酸杆菌，更多的是含有普通皮肤、外界环境的相关微生物，例如葡萄球菌、链球菌和丙酸杆菌。
尽管两种出生方式引发的菌群差异会逐渐消失，但是剖腹产带来的微生物信号会持续至1-2岁。也就是说，剖腹产会延迟特定物种在婴幼儿肠道中的定植。流行病学数据显示，剖腹产与一些疾病发生存在相关性，但因果关系并不明确。（编者注：有基于无菌小鼠的研究：出生后的前两周接触共生微生物可以激活调节性T细胞-Treg，并对这些共生菌免疫耐受；如果超出这个时期接触，就起不到同样的效果。也就是说刚出生的前两周是共生肠道菌群定植的关键窗口期，如果定植延迟或者出现紊乱，即便后续肠道菌群恢复到和其他健康儿童形似的结构，仍然会增加后续罹患疾病的风险-哮喘、过敏等。参考How colonization bymicrobiota in early life shapes the immune system）
二、影响生命早期菌群组成的因素
1. 抗生素
儿童抗生素过度使用一直是个问题。服用抗生素类药物会干扰体内菌群结构。生命初期过量使用抗生素也会增加患病的风险，例如哮喘、2型糖尿病、炎性肠病（IBD）以及牛奶过敏。
早期抗生素使用与疾病风险之间并不是直接的因果关系。现有的研究表明，相比于未使用抗生素的儿童，婴幼儿时期接触抗生素的孩子更容易被感染。抗生素对菌群结构的影响和改变，取决于身体部位、抗生素种类和使用量。这些因素对婴幼儿发育窗口期身体健康的影响，研究较少。
小鼠模型研究为我们了解菌群如何被抗生素干扰进而引发疾病提供了更多信息。研究发现，早期接触抗生素会降低小鼠肠道乳杆菌、分节丝状菌、支原体Allobaculum等肠道有益菌类，从而增加过度肥胖、代谢异常的风险。抗生素会干扰微生物组平衡，包括细菌、病毒和真菌。此外，新生小鼠如果注射抗生素会增加过敏概率。
2. 饮食
婴儿出生后的营养多吸收自母乳或者奶粉。母乳喂养是为婴儿提供健康成长和发育所需营养的理想方式。
母乳中富含免疫球蛋白A、乳铁蛋白、防御素等有益物质，能够增强新生儿的免疫力、智力、减少患病率和死亡率等等。同时，坚持母乳喂养的产妇本身患高血压、高脂血症、心血管疾病以及2型糖尿病的概率也会大大降低。
母乳中的糖蛋白能够为婴儿肠道菌提供能源，有着抵御肠道病原微生物感染、维持肠道生态平衡的双重作用，有利于婴幼儿生长发育。此外，母乳中也含有丰富的细菌，例如葡萄球菌、链球菌、乳酸菌和双歧杆菌，是婴儿肠道菌群的一个重要来源。母乳中的微生物也是随着哺乳时间发生变化，随着婴儿的不同生长阶段营养需求发生变化。
随着年龄增长，3岁的幼儿已经拥有与成人相似的成熟的肠道菌群。
2. 益生菌和膳食补充剂
益生菌(probiotics)是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生元(prebiotics)是指能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。婴儿的配方奶中添加益生菌/益生元越来越普遍，尽管并没有有力的数据证实其确实有效。
对于儿科疾病而言，例如过敏、肥胖、胃肠道感染，益生菌起到什么作用呢？文中并没有给出一致的建议。这里小编推荐阅读：《微生态制剂儿科应用专家共识》
3. 环境因素
不同的生活环境也会影响新生儿微生物的定殖，包括身体接触的物品、呼吸的空气。值得注意的是，这些共生微生物同时存在于婴儿及其母亲身上，表明早期接触特定的菌株会构成长期的寄居关系。
有研究显示，居住空间大小、家庭兄弟姐妹成员数量都会影响到菌群组成。幼儿时期接触宠物、农场动物会增加宝宝接触微生物的机会，微生物多样性的增加会增强其免疫力。
根据流行病学研究数据，整合各时期影响微生物组的因素：
出生前：孕产妇阴道感染或者牙周炎会导致细菌入侵子宫。母亲的肠道和口腔微生物组能够通过血液传递至胎儿；出生时：宝宝的出生方式也会影响其微生物组成；出生后：包括抗生素治疗、母乳及辅食、婴儿基因、接触环境都会影响婴幼儿（<>
三、肠道微生物对免疫系统的影响
婴儿肠道微生物与免疫系统之间的互作平衡是抵抗病原体入侵、阻止炎症发生的关键。多篇研究已经证实，患有慢性促炎症的幼儿之后出现肥胖、IBD、牛皮癣的风险会增加。包括派尔集合淋巴结、肠系膜淋巴结在内的二级淋巴结构在出生之前发育形成，而肠道微生物群的定殖是在出生后与免疫系统互作过程中完成的。
婴儿肠道微生物与免疫系统之间互作关系如下图：
a.共生细菌和肠道免疫系统互作， 促进肠道菌群定植和免疫系统成熟：Peyer’s patch(派尔集合淋巴结)中M细胞通过内吞作用，将肠腔中的抗原和细菌吸入。同时Dendritic cell(DC,树突状细胞) 将抗原呈递给Lamina propria(固有层)plasma cell(浆细胞)，促进T细胞依赖的B细胞成熟，并分泌二聚体免疫球蛋白A至肠腔，从而防止病原体入侵。同时也促进T细胞成熟和分化。
b.动态平衡：共生细菌的MAMPs(微生物相关分子模式)刺激T细胞成熟，分化成调节性T细胞和Th2细胞，并产生调节性细胞因子，如：IL-10（白介素10）和TGF-beta（转化生长因子），以免对共生细菌产生过度验证反应等。
c.紊乱状态：共生细菌减少，病原体增加。肠道上皮细胞感应到病原体的微生物相关分子模式，分泌促炎症因子白介素1，6，18（IL-1，6，18）的分泌，从而促进小营T细胞成熟并分化成CD4+ TH1、TH17细胞，进一步分泌促炎症因子，如IL-17，肿瘤坏死因子（TNF-a），IFN(干扰素)，并引起嗜中性粒细胞的聚集，保护宿主面授病原体感染。派尔集合淋巴结中的B细胞也会成熟，并分泌和自身免疫、过敏相关的IgG。
四、靶向微生物的疾病治疗策略
新生儿菌群异常与多种疾病有关联，例如哮喘、过敏、肥胖等等。如何防治这些疾病？科学家提出，通过饮食、抗生素等干预措施调整微生物群，以实现预防、治疗疾病的目标。疾病发展阶段不同，应采用不同的微生物治疗策略(如下图)
目前，以微生物群为靶向的治疗策略大致分为3类：
1)削减。例如，抗生素不仅用于治疗病原体感染，还能有效消减肠道微生物组成。对于小儿炎症性肠病IBD，医生通常单独或联合使用抗生素来治疗该病。但长期使用抗生素又会增加幼儿患其他疾病的风险。这是一把双刃剑，如何把握有效的剂量很重要。
2)调整。利用饮食干预的方法可以扼杀有害的细菌或者促进有益微生物生长，以达到调节菌群的目的。例如，特殊的肠内营养（EEN）则是一个典型，通过专门的液体营养剂取代正常的饮食给患儿服用。EEN是小儿克罗恩氏病的一线治疗策略。
3)取代/修复。高度共生的环境可能意味着我们需要更极端的方式去重塑微生物群。粪便微生物移植（FMT）方法则希望通过外源微生物取代原有的微生物群，已在临床上尝试治疗艰难梭菌感染（CDI）以及溃疡性结肠炎。
参考文献
Clemente, J.C., Shen, N.,Tamburini, S., & Wu, H.C. (2016). The microbiome in early life:implications for health outcomes. Nature medicine, 22 7, 713-22.
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