代谢综合征与恶性肿瘤研究进展

安运锋，李霞，向月应，张和君，向桢

解放军桂林第一八一医院　

全军健康管理医学研究中心

广西师范大学健康管理学院

　　恶性肿瘤一直为严重威胁人类健康的重大疾病之一，随着当前社会生活习惯、饮食、生活环境等因素改变，恶性肿瘤的发病也发生了显著改变。以肥胖、糖尿病/高血糖、高血脂症、高血压等代谢异常的集合——代谢综合征已成为诱发多种重大疾病高风险因素。越来越多的研究证实，多种恶性肿瘤的发生与代谢综合征有关，代谢综合征与恶性肿瘤已成为威胁人类健康的全球性问题受到关注。近年来，基础医学和流行病学关于代谢综合征诱发恶性肿瘤深入研究更进一步明确代谢综合征与恶肿瘤之间存在内在密切联系，代谢综合征各个因素之间相互关联，单个因素的累加增加肿瘤的发病风险及死亡率。随着深入研究，其相关分子机制被逐步发现，代谢综合征多种风险因素之间协同累加诱发恶性肿瘤风险及分子机制更为明确，可能机制包括：长期高血糖作用、肥胖和高血脂，胰岛素因子作用以及内分泌因子干扰物等多方面因素协调作用，临床上针对肿瘤预防和治疗手段也相应的逐步改善。本文将围绕近年来相关研究，从流行病学、发病机制方面综述代谢综合征与恶性肿瘤的关联。

通讯作者：向桢，[e-mail]

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(3):343-348.

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　　进入21世纪以来，恶性肿瘤仍为严重威胁人类健康的重大疾病之一，且随着人们生活习惯、饮食、生活环境等因素改变，恶性肿瘤的发病也发生了显著改变，但总的发病趋势仍不容乐观。有研究报告显示【1】，2000年全球新发恶性肿瘤患者1010万，死亡620万，已被诊断发病患者2240万。2012年世界卫生组织公布的最新全球肿瘤患者数据显示【2】，全球新增肿瘤人群1410万，死亡820万，其中中国新增肿瘤患者居全球之首。近年来，随着我国经济的快速发展，我国居民生活水平得到显著提高，然而，不良生活习惯引起的疾病越来越普遍，其中由于代谢综合征诱发的相关重大疾病越发突出。中华医学会糖尿病学分会（CDS）于2004年对我国成人代谢综合征患病率进行调查，结果显示：我国成人代谢综合征患病率为14%～16%，整体上男性高于女性，且随着年龄增长患病率逐渐增高【3】。有相关研究显示，代谢综合征诱发脑卒中的发病风险提高2倍，糖尿病的诱发风险提高5倍，慢性肾病风险增高1.20～1.34倍【4】。

　　代谢综合征是以肥胖，高血压，诱发动脉粥样硬化性的血脂异常、高血糖、血栓形成因素和促炎症形成等为特征的心血管疾病代谢风险因素的集合【5,6】。大量研究指出，代谢综合征或其组分与肿瘤的发生和发展直接或间接关联。在多项有关代谢综合征的荟萃分析评估中指出，伴有代谢综合征的人群患有结肠直肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌、胰腺癌、绝经后乳腺癌风险高于正常人群83%【7】。据报道，与代谢综合征相关的肿瘤患者死亡率普遍较高【8】，本文就近年来，代谢综合征与诱发肿瘤相关研究作一综述，为进一步加强代谢综合征及肿瘤预防，提高全民健康管理水平作出指导。

　　1　代谢综合征单因素诱发恶性肿瘤机制

　　1.1　肥胖和恶性肿瘤

　　世界癌症研究基金会及美国癌症研究学会分析评估体重指数>30的患者，研究指出腰围或体重指数的增加能显著增加乳腺癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、结直肠癌等多种类型肿瘤的发病风险【9】。通过测定体重指数来定量肥胖程度，已经是多种慢性疾病风险因素的重要参考【10】。

　　在肥胖和肿瘤关系的病理生理学中，发现胰岛素抵抗起重要作用，特别是腹型肥胖（男性腰围>102cm、女性腰围>88cm【11】）与胰岛素抵抗相关。胰岛素抵抗是由于胰岛素降低血糖水平的能力下降，导致血糖升高进而诱发高血糖症，由此产生的代偿性胰岛素分泌增多促使高胰岛素血症发生。胰岛素可通过强有效的有丝分裂原--胰岛素样生长因子1（IGF-1）直接或间接地影响肿瘤的发生。

　　1.2　高血糖与恶性肿瘤

　　大量相关研究报道指出，空腹血糖水平与胰腺癌，肝癌和肾癌患病相关，调查研究指出，空腹血糖水平增高，诱发胰腺癌及男性肝癌关联性增高【12,13】。此外，机体长期的高血糖环境一方面会诱发细胞呼吸功能性障碍，导致无氧呼吸增强，机体细胞长期处于低氧环境下易诱发正常细胞突变，促使正常细胞转变为恶性肿瘤细胞；另一方面，高血糖还促使机体产生大量自由基，进一步增加正常细胞发生突变的风险，诱发恶性增殖细胞产生【14,15】。同时，高血糖直接促使高胰岛素血症，通过间接增加IGF-1功能诱发肿瘤发生。

　　1.3　血脂异常和恶性肿瘤

　　高血脂症已被公认为是动脉粥样硬化和冠心病的关键风险因素，胆固醇在血流中的积累可导致动脉粥样硬化斑块形成，是诱发冠心病的重要风险因素之一。近年来，大量相关研究报道指出血脂水平异常与肿瘤的发展有关。据报道，低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平升高诱发血液恶性肿瘤风险增加约15倍【16】，且是诱发肺癌的重要风险因子。在高密度脂蛋白胆固醇（HDL）非常低的个体中（≤20mg/dl），肿瘤风险增加了6.5倍【17,18】。此外，研究显示高甘油三酯水平与男性的前列腺癌相关【19】。

　　1.4　高血压和肿瘤

　　相关报道指出高血压能大大增加发生恶性肿瘤的风险，是促进肿瘤人群死亡的关键风险因子【20,21】。尽管没有相关直接报道揭示高血压和肿瘤发展之间的关系，但有关基础研究认为治疗高血压过程中，钙通道阻滞剂和利尿剂的使用大增加诱发肾癌的发生【22】，研究指出钙通道阻滞剂可通过阻止细胞凋亡诱导肿瘤发生。

　　2　代谢综合征诱发恶性肿瘤的协同机制

　　虽然已知代谢综合征的每一个组成部分与肿瘤发展的关联，但这些组件的作用可通过累加或协同多种相关分子机制促进疾病的发生、发展过程。

　　2.1　胰岛素抵抗/高胰岛素血症/IGF-1系统

　　胰岛素抵抗多伴有高胰岛素血症，被认为是代谢综合征的中心环节。胰岛素是刺激细胞增殖的主要合成代谢激素，并且被认为对癌细胞增殖有直接刺激作用。胰岛素和IGF-1的功能是由胰岛素受体和IGF-1受体介导，这两者在正常组织中均广泛表达【23】。机体出现由于多种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用效率下降而产生胰岛素抵抗，将通过代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症。生长激素是促进肝脏细胞表达IGF-1的主要刺激物，胰岛素可通过上调生长激素受体刺激肝细胞持续过量的表达IGF-1，且还可通过减少IGF结合蛋白-1和2的分泌而增加IGF-1的生物利用度【24】。IGF受体在乳腺和结肠癌中过表达，其可分别通过活化激活p21/ras/有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径促进肿瘤细胞增殖及激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）/AKT途径抑制细胞凋亡【25】。此外，因为胰岛素和IGF-1二者结构的相似性，进而使得IGF-1可间接作用于杂合受体发挥生物学功能，促使相应的信号转导，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而增加恶性肿瘤发生的可能【26】。

　　在IGF的促增殖和抗凋亡特性中，其促进血管生成作用由血管内皮生长因子（VEGF）参与，也被认为在结肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌和前列腺癌发展中起重要作用【26,27】。另一方面，据报道，高胰岛素血症抑制肝脏中IGF-1结合球蛋白合成还可增加性激素的生物利用度，这可能在激素依赖性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌中起作用【28】。

　　肥胖、高血脂和高血糖血症作为代谢综合征的重要致病因子，均可通过诱发机体产生胰岛素抵抗协同促进恶性肿瘤的发生、发展。此外有学者认为肥胖是一种慢性炎症状态，肥胖患者大量脂肪组织可通过分泌多种脂肪细胞因子，包括肿瘤坏死因子、炎症因子、脂联素、瘦素、VEGF等间接促进多种代谢性疾病发生，包括高脂血症、高血压、糖尿病等加快促使代谢综合征形成，进而诱发多种次级代谢性疾病【28】，促进恶性病变的风险增加。

　　2.2　瘦素和脂联素系统

　　瘦素是一种由肥胖基因编码的蛋白质产物，其受体在体内广泛分布。瘦素通过长效作用于下丘脑引起食欲抑制和基础代谢增加，调节摄食与能量平衡。肥胖个体存在瘦素抵抗及高瘦素血症【29】。基础研究显示，瘦素可通过MAPK信号途径促进细胞增殖，并通过上调VEGF、转化生长因子β-1、碱性成纤维细胞生长因子，促进血管生成作用，促进肿瘤的发生、发展。另一方面，研究发现，瘦素可以增加基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）的表达促进肿瘤转移【30,31】。此外，瘦素还可诱导脂肪组织分泌芳香酶复合物，促进雌二醇生成增加，诱发性激素相关肿瘤的风险也增加【32】。

　　与瘦素相反，脂联素具有抗炎和抗动脉粥样硬化性质，可促进胰岛素敏化，降低多种代谢性疾病发生【33,34】。低脂联蛋白血症不仅与胰岛素抵抗，2型糖尿病，动脉粥样硬化和冠心病【35,36】有关，而且与恶性肿瘤发生有关【37】。近年来相关研究表明，脂联素可参与介导多种类型与肥胖相关的肿瘤发生和进展【38】，体外实验发现，脂联素可通过拮抗瘦素和IGF-1抑制二者参与的信号转导活性发挥功能。其主要作用机制可能是通过抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，恢复被抑制的p53表达，激活细胞能量感受器单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）和核受体PPARγ蛋白等细胞信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡【39-41】。

　　瘦素和脂联素在机体血糖、脂肪及能量代谢调节过程中发挥重要功能，二者通过相互拮抗作用，调节机体细胞代谢功能，进而影响机体细胞增殖和凋亡过程。高瘦素血症和低脂联素多出现在肥胖人群中【42】，其使机体能量代谢过程发生改变，易诱发多种代谢疾病，进而协同影响机体多种分子代谢过程，提高肿瘤发生风险。

　　2.3　促炎症因子系统

　　肥胖、炎症和胰岛素抵抗是相互关联的过程，肥胖个体中脂肪组织分泌的肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10）与核因子κB（NF-κB）【43】，可通过损害细胞内胰岛素信号级联传导，提高游离脂肪酸水平，降低脂联素水平以及抑制过氧化物酶体增殖激活受体，促进机体胰岛素抵抗发展。炎症与许多肿瘤类型相关，相关研究认为，炎症途径是通过影响细胞周期和激活促进癌基因表达而减少肿瘤抑制功能引起肿瘤【44】。同时，炎症刺激机体免疫系统激活，促进活性氧自由基（Ros）产物分泌释放，进而激活C-Jun氨基末端激酶（JNK）信号途径进一步干扰胰岛素信号通路【45】，并且Ros产物通过在细胞内积累，增加细胞DNA氧化损伤风险，诱导DNA突变导致癌变【46】。

　　机体肥胖、高血糖/糖尿病直接引起的胰岛素抵抗以及高血脂症间接诱发的胰岛素抵抗过程，均被认为是机体慢性炎症过程【47,48】，研究证明，糖尿病患者伴有免疫功能调节紊乱，免疫细胞比例失调【49】，对于高血脂症患者，间接的通过长久影响机体肝脏、胰腺等功能，促使机体代谢混乱，诱发多种恶性疾病【50】。在协同参与肿瘤疾病发生、发展过程中，一方面通过直接的代谢信号通路过程影响细胞增殖和凋亡，另一方面间接的通过炎症信号通路促进肿瘤并发途径激活加速肿瘤发展，增加肿瘤人群死亡率。

　　2.4　其他分子机制系统

　　2.4.1　性激素水平

　　据报道，性激素可协同IGF功能，雌性激素可通过促进IGF-2功能影响下游信号分子表达，以及调节IGF结合蛋白，促进IGF的致癌性【51】。高胰岛素血症可通过胰岛素信号途径促使子宫内膜雌激素合成增加，也可直接刺激卵巢颗粒细胞及卵泡膜细胞产生睾酮，进而在芳香酶的作用下转变为雌二醇【52】。机体脂肪组织中芳香酶可在脂肪组织中的雄性激素芳香化作用下转化为雌性激素，这是在中年期后机体最重要的雌激素来源。肥胖妇女中（尤其是内脏肥胖），在胰岛素和IGF-1的刺激作用下雌激素合成及生物利用度增加，这被认为是引起绝经后妇女乳腺和子宫内膜肿瘤最重要的因素【53,54】。

　　2.4.2　VEGF

　　VEGF可促进恶性肿瘤新毛细血管网的生成，是肿瘤发展和转移的关键过程。VEGF由脂肪细胞分泌，是目前已知最主要、专属性最高的血管生成因子，可受胰岛素、雌激素、瘦素、TNF-α和缺氧等多种信号通路调控【55】。

　　2.4.3　前列腺素环氧合酶-2

　　前列腺素环氧合酶-2（COX-2）在许多类型的肿瘤包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中过表达。其致癌作用源自其调控前列腺素合成增加，致癌原转化为致癌物，抑制细胞凋亡，刺激血管生成，调节炎症和免疫功能以及增加肿瘤细胞侵袭等作用。这些性质使COX-2作为较理想的预防和治疗人类肿瘤的靶标【56】。

　　3　展望

　　当前社会高速发展，人们生活环境及生活方式的改变促使代谢综合征及恶性肿瘤人群不断上升，发病率和死亡率呈逐年增高的态势，尤其是恶性肿瘤，已成为严重危害人类健康的重大疾病。目前大量研究认为代谢综合征形成实质是机体代谢紊乱的形成，机体长久处于高血糖、高血脂、高血压状态，促使多种代谢过程异常，直接或间接促进恶性肿瘤的发生、发展【57】。肥胖人群，被认为是肿瘤高发人群，其多余脂肪组织是诱发机体代谢紊乱的主要原因【58】。脂肪组织作为一活跃的内分泌器官，分泌多种脂肪因子。脂肪因子是一组信号分子，其在食欲和能量平衡、炎症、胰岛素敏感性、血管生成、脂质代谢、细胞增殖、凋亡和动脉粥样硬化中起作用【59】，这些功能大多数在代谢综合征诱发肿瘤中发挥作用。代谢综合征各个因素之间相互关联，其中肥胖因素是多种关联的重要环节，单个因素的累加增加肿瘤的发病风险及死亡率。

　　代谢综合征与肿瘤以及多种次级疾病的发生密切相关，随着基础医学和流行病学深入研究，其相关的分子机制被逐步的发现、明确，临床针对肿瘤预防和治疗手段逐步改善。对于代谢综合征患者预防肿瘤的发生，最根本方法是减少风险因素、改变生活方式，包括减轻体重、健康饮食，可有效降低肿瘤发生风险【60】。此外，对于患癌人群，除了选择有效的靶向药，通过联合应用代谢综合征的药物辅助更有效的提高肿瘤治疗效果，改善患者生活质量。因此通过合理有效的预防代谢综合征，降低肿瘤发生风险，是有效减少患癌人群的重要方式。此外，通过进一步深入的研究代谢综合征致癌机制与各个因素的相互作用，寻找有效的预防或治疗肿瘤的新型靶点，为恶性肿瘤早期筛查和防治提供更为合理有效的新途径和新方法。

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