作者：夏心怡 殷峻
单位：上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科 上海市糖尿病临床医学中心 上海市代谢病临床医学中心
低碳饮食严格限制碳水化合物，增加脂肪摄入量。近几十年来的研究表明，低碳饮食可以有效地防治肥胖和糖尿病[1]。本文就低碳饮食及其对难治性糖尿病的治疗效果进行讨论，期望能为临床医师治疗糖尿病带来新思路。
一、低碳饮食概述
低碳饮食一般而言最低要求为碳水化合物的摄入量低于每日总热量的30%，对于蛋白质和脂肪的摄入比例无严格规定。低碳饮食提倡减少碳水化合物的净摄入，避免糖和精制碳水化合物，每日所需热量主要来自脂肪，同时摄入适当的蛋白质。实际应用中，低碳饮食的碳水化合物摄入大都低于每日总热量的20%，这时候机体会产生酮体，因此多数情况下，低碳饮食也可以称作生酮饮食，或者低碳生酮饮食。
图1 低碳饮食的食物
低碳饮食治疗代谢性疾病可以追溯到1797年，John Rollo报道了低碳饮食与药物结合治疗两名患有糖尿病的军官。事实上整个19世纪，低碳生酮饮食都是治疗糖尿病的标准饮食。Walter R. Steiner于1916年汇报了The Starvation Treatment ofDiabetes Mellitus，在患者卧床且仅进食水、咖啡、茶、肉羹的情况下，2~8 d内尿糖即可转阴。然而胰岛素及口服降糖药的陆续面世使患者不需要改变饮食结构就能保持血糖的相对稳定，加之从众心理及碳水化合物类食物的低廉价格，使糖尿病患者回归传统的高碳饮食。另外，主流医学界认为高脂饮食会导致心血管事件的发生，也使普通大众包括糖尿病患者认为高碳低脂是健康的饮食模式。
然而即使在上述背景下，国外依然有少数学者在坚持低碳饮食，影响最大的莫过于美国医师Robert Atkins，他于1972年推出了Atkins饮食，其中碳水化合物占4%，脂肪64%，蛋白质32%，与主流饮食大相径庭，且有悖于当时被广泛认同的'过量脂肪和蛋白质是疾病的危险因素'这一观点，招致主流医学界的广泛批评。但Atkins并未气馁，他于1990年再次出书更新了自己的观点，之后其他医师也开始出书表达相似的看法。至21世纪初，美国最多时约18%的人口在尝试低碳饮食。
图2 Robert Atkins医生撰写的《Atkins医生的饮食革命》
2017年，美国主打低碳生酮饮食的糖尿病远程医疗公司Virta Health，通过采集患者数据并予远程饮食指导，对糖尿病患者进行治疗。同时Virta Health与印第安纳大学合作开展一项临床试验[2]，共纳入400例受试者，其中262例2型糖尿病患者，平均年龄54岁，碳水化合物摄入<30 g/d，每天给予蛋白1.5 g/kg，并补充水、矿物质和不含淀粉的蔬菜。研究发现，10周后平均体重下降7.2%，空腹血糖由9.1 mmol/L下降至7.2 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）由7.6%下降至6.6%，甘油三酯下降22%，血压、胆固醇、肝肾功能指标和白细胞等均有不同程度的下降。在注射胰岛素的患者中，87%减少了胰岛素的剂量或停药，其他药物如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等，使用剂量均显著下降。10周内血β-羟丁酸平均浓度0.6 mmol/L，只有部分服用SGLT2抑制剂的患者出现血酮体大于3 mmol/L。
图3 低碳生酮饮食后受试者糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降
图4 低碳生酮饮食后受试者各类降糖药物使用下降
二、低碳饮食对糖脂代谢的作用机制
目前，多个临床试验均表明，低碳饮食能降低血糖、HbA1c、甘油三酯，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，然而，作用机制尚不明确。可能原因为碳水化合物摄入减少，脂肪摄入增加，机体由'糖供能'转变为'酮体供能'，减少了葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
传统认为摄食增加及运动减少导致循环内葡萄糖、脂质等代谢燃料堆积引起脂肪储存，而Ludwig和Ebbeling[3]阐述了碳水化合物-胰岛素模型（carbohydrate-insulin model，CIM），认为饮食中的碳水化合物会刺激胰岛素分泌，从而抑制脂肪酸的释放及肝中酮体的合成，并促进脂肪和糖原沉积，降低循环中代谢燃料的浓度。根据CIM，高碳饮食将限制餐后后期（约进食3~5 h后）代谢燃料的可用性，减少脂肪酸氧化，降低能量消耗，刺激应激激素分泌，并增加自愿进食。CIM认为对碳水化合物有较高胰岛素反应的人摄入高碳饮食后体重增加更明显，反之，胰岛素反应较低的人对高碳饮食会有较好的表现，而对胰岛素的反应可通过口服葡萄糖耐量试验30 min时的胰岛素水平进行评估。不过CIM着眼于高碳水化合物对代谢的影响，其他因素对胰岛素分泌的影响尚需进一步的研究。
图5 碳水化合物-胰岛素模型
另一方面，酮体主要由三部分组成：β-羟丁酸、乙酰乙酸及丙酮。研究发现β-羟丁酸可以激活G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPR）41[4]及GPR109A[5]，同时这两个受体也是肠道菌群代谢产物中短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），特别是丁酸的作用受体。SCFA由结肠内厌氧菌利用难消化碳水化合物发酵而成，人体内合成SCFA较少。GPR41调节炎性反应从而影响糖代谢，并刺激肠道L细胞分泌肽YY，促进营养吸收；GPR109A通过脂肪组织中的巨噬细胞系统调节脂代谢。
Mardinoglu等[6]发现低碳饮食与肠道菌群的改变也存在关联。他们对患有非酒精性脂肪性肝病的肥胖患者进行了为期2周的饮食干预，在低碳高蛋白饮食后的第一天患者肠道菌群就发生了显著的变化：与叶酸合成相关的菌群数量增加，叶酸生物合成明显上调，而淀粉、蔗糖代谢及支链氨基酸的合成明显下调，在7 d内变化逐渐减小，至7~14 d时已基本不再改变。他们认为叶酸水平上升导致脂肪酸合成下降，β-氧化增加，改善氧化应激及胰岛素抵抗。
三、低碳饮食的副作用
生酮饮食最早应用于罹患癫痫特别是难治性癫痫的儿童，有报道癫痫儿童服用生酮饮食后出现高钙尿症、高钙血症，甚至肾结石，原因可能在于经典生酮饮食对于碳水化合物的限制极为严苛，每日仅能摄取10~15 g，而脂肪占比高达90%。Hawkes和Levine[7]回顾了3例难治性癫痫患儿在应用生酮饮食后出现高钙血症。3例患儿每天摄入钙的量处于正常范围，然而在6~12个月的生酮饮食后发现血钙升高，血磷正常，尿钙适度升高，血清碱性磷酸酶、甲状旁腺素和1，25-二羟维生素D3水平较低，运用降钙素治疗后高钙血症改善。研究者认为这是由于生酮饮食通过腺苷影响成骨细胞生成所致的骨代谢紊乱，同时研究发现通过补充柠檬酸盐和鼓励大量饮水可以减少此类事件的发生。不过经典生酮饮食需要特殊调配，在自然饮食状态下不可能达到那么极端的低碳高脂的比例，因此该副作用并未见于成人低碳饮食的报道中。
Yancy等[8]将120名超重志愿者分为低碳和低脂组，低碳组限制碳水化合物小于20 g/d，而低脂组则被要求每日摄入脂肪小于总能量摄入的30%。24周后研究发现低碳组体重平均下降12.9%，其中脂肪量减少9.4 kg，血清甘油三酯降低，HDL-C增加；而低脂组平均减重6.7%，脂肪量减少4.8 kg，甘油三酯降低不明显，HDL-C降低。同时，该试验发现低碳饮食最主要的副作用为便秘，其次为头痛、口臭、肌肉痉挛、腹泻、全身无力、皮疹等；低脂组同样观察到类似的副作用，但发生率相对较低。研究者还发现通过大量的液体摄入、进食蔬菜和肉汤、摄入维生素和矿物质可以缓解副作用。
部分试验发现患者低碳饮食后出现血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，Volek等[9]认为这是由于肝脂肪酶活性下降，导致LDL-C降解减少，结果是LDL-C保持较大的体积，小而密LDL-C数量减少。一般认为小而密LDL-C才是心脑血管疾病的致病因素。
四、低碳饮食治疗糖尿病中的特殊情况
1．低碳饮食用于特殊类型糖尿病的治疗：
青少年的成年起病型糖尿病（MODY）是一组高度异质性的单基因遗传病，具有发病年龄早、常染色体显性遗传、无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗的特点，是由于基因突变导致β细胞功能缺陷的一类疾病。根据突变基因的不同，其临床特点也不同。Klupa等[10]发表了对葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）突变患者高碳饮食及低碳饮食对比的研究。研究共招募10例GCK突变患者，其中7例确诊为MODY，3例为糖尿病前期。他们给予患者2 d高碳饮食（碳水化合物比例大于60%）后正常饮食1 d，再给予2 d低碳饮食（比例为25%），观察到MODY患者高碳饮食时平均血糖和餐后血糖均高于低碳饮食，然而糖尿病前期患者两种饮食未造成血糖的明显差异。从这个短期小规模试验可以看出，低碳饮食对MODY患者的血糖控制是有益的。
近期，本中心利用低碳饮食治疗临床棘手的难治性糖尿病，取得了一些经验，下面介绍两个典型病例：
病例1：B型胰岛素抵抗综合征源于循环中出现胰岛素受体自身多克隆IgG抗体，常伴有自身免疫性疾病、黑棘皮症、高雄激素血症和多囊卵巢综合征等，临床表现为糖代谢异常，包括胰岛素抵抗所致的高血糖和致命性低血糖[11]。本中心曾接诊一例65岁女性患者，该患者就诊时已确诊干燥综合征并长期服用糖皮质激素，空腹血糖波动于28~29 mmol/L，餐后2 h血糖波动于30~32 mmol/L，伴视物模糊、泡沫尿、四肢麻木等症状，既往有酮症酸中毒史，四肢存在轻度肢端肥大，眼眶周围可见皮肤色素沉着。入院后静脉滴注胰岛素400~600 U/d并联合吡格列酮和伏格列波糖等药物，患者血糖仍波动于15~25 mmol/L。考虑存在严重胰岛素抵抗，结合患者自身免疫疾病史且停用糖皮质激素后血糖仍控制不佳，诊断为B型胰岛素抵抗综合征。由于患者静脉滴注胰岛素800~1 000 U/d仍无法控制血糖，遂建议患者低碳饮食，并给予环磷酰胺联合强的松及环孢素A免疫治疗。改用低碳饮食后患者血糖明显改善，空腹血糖12.3 mmol/L，餐后2 h血糖8.9 mmol/L。由于患者对高脂食物有顾虑，采用的是低碳高蛋白饮食，因此血糖控制依然欠佳，但也能看出低碳饮食对于B型胰岛素抵抗综合征是一种较好的辅助治疗手段。
病例2：患者男性，32岁，28年前因颅内占位（星形细胞瘤）行手术及放化疗，出现腺垂体功能不全包括侏儒症，长期过量激素替代治疗，陆续出现类固醇性糖尿病及慢性肾脏病3期，血糖波动大。调整胰岛素方案为：早诺和灵R 20 U，中诺和灵R 12 U，晚诺和灵30R 16 U，早餐后2 h血糖近20 mmol/L，中餐后2 h血糖约16 mmol/L，晚餐后2 h血糖约12 mmol/L，空腹血糖约6 mmol/L，考虑与患者晨服强的松及肾功能不全影响胰岛素代谢相关。嘱患者低碳生酮饮食，次日高血糖即缓解，很快停用胰岛素。患者现空腹血糖约5 mmol/L，早餐后2 h血糖维持在7 mmol/L左右。说明低碳饮食对血糖过度波动的患者有较好的疗效。
然而，并非所有特殊类型糖尿病均适合低碳饮食进行治疗。线粒体DNA突变相关糖尿病患者由于线粒体基因突变导致呼吸链代谢和电子转运过程中产生的活性氧簇增加，电子传递链中各复合物及腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）合成酶活性均受到影响。由于脂肪酸氧化完全依赖线粒体功能，而线粒体功能障碍使脂肪酸氧化功能受限。与脂肪酸相比，糖酵解不需要氧化磷酸化就可提供ATP，但低碳饮食缺乏碳水化合物又使得糖酵解缺乏原料。因此低碳饮食并不适用于线粒体DNA突变的糖尿病。此外，由于线粒体糖尿病患者体质指数（BMI）大多偏低，低碳饮食会导致患者体重进一步下降，并不利于疾病治疗。
2．低碳饮食用于糖尿病合并癫痫的治疗：
近年来，陆续有报道低碳生酮饮食在同时患有1型糖尿病和癫痫患儿中的治疗。Dressler等[12]曾报道一例右侧痉挛型偏瘫及局灶性癫痫发作的女婴，在18个月被诊断为1型糖尿病，通过持续皮下胰岛素注射控制血糖，由于癫痫控制不佳，于3岁半开始尝试生酮饮食，根据血酮及尿酮调节食物比例。患儿癫痫发作减少并出现认知改善，HbA1c控制良好，且未出现低血糖及酮症酸中毒。Aguirre等[13]也报道了一例使用生酮饮食控制癫痫发作的2岁患儿，出现糖尿病酮症酸中毒，作者此后通过联合生酮饮食及胰岛素控制尿酮处于中等范围后，10个月内再无癫痫及糖尿病酮症酸中毒发作，虽然该患儿疑似罹患DEND综合征（developmental delay，epilepsy and neonatal diabetes syndrome），但基因测序表明KCNJ11基因并未发生突变。
在糖尿病并发症中，糖尿病癫痫是一类较少见的神经系统并发症，好发于老年人，有糖尿病或隐性糖尿病史者，以局限性运动性发作及持续状态形式多见，应用抗癫痫药物效果不明显，控制血糖能终止发作[14]。目前生酮饮食对糖尿病癫痫的治疗报道较少，有待进一步研究。
3．低碳饮食对代谢手术后患者的影响：
代谢手术治疗糖尿病是一个相对新颖的议题，常用于2型糖尿病伴肥胖的患者，术后糖尿病逆转及减重效果明显。然而，倾倒综合征是胃旁路手术的副作用之一，会造成患者血糖的剧烈波动。研究发现，低碳饮食对代谢手术后的患者也有疗效。
Nielsen等[15]选取了13例胃旁路手术出现低血糖症状的患者、13例术后无症状的患者及7例未手术患者作为对照，连续血糖监测5 d观察患者的血糖波动。在5 d内，患者正常饮食3 d，1 d低碳饮食，1 d混合饮食。研究发现低碳饮食的当天各组的血糖波动均小于日常饮食，低血糖及高血糖事件发生频率及幅度亦小于日常饮食。
Taus等[16]招募了50例肥胖患者，这些患者行腹腔镜下可调节胃束带手术后出现减重，术后6个月随访时BMI已由最初的41.89 kg/m2下降至36.44 kg/m2。但术后12个月随访时，其中20例患者体重无明显变化。他们将这20例患者分为两组，一组将胃束带进一步拉紧（A1组），一组采用生酮饮食（A2组），术后14个月时两组均出现体重下降，A1组BMI降至34.49 kg/m2，但80%的患者出现过度饱腹感、胃灼热、反胃和呕吐等副作用，A2组BMI降至33.49 kg/m2，副作用明显少于A1组。
综上所述，低碳饮食在国外已具一定影响力，食品及连锁餐饮企业如可口可乐和Krispy Kreme等都调整自己的产品线以适应这一潮流，很多医师利用低碳饮食在糖尿病治疗上建树颇丰，但这一饮食模式在国内应用较少。中国人口基数大，糖尿病患者逐年增多，而对于低碳饮食及其在中国人群糖尿病治疗中的应用仍是一个迄待开发的领域，期望更多人关注这一饮食模式，挖掘其治疗潜力。
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